脂质组学和单细胞转录组学揭示了胃癌发生过程中化生病变中的异常脂质代谢

《Journal of Gastroenterology》：Lipidomics and single-cell transcriptomics uncover aberrant lipid metabolism in metaplasia lesions during gastric carcinogenesis

【字体：大中小】 时间：2025年11月16日 来源：Journal of Gastroenterology 5.5

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　　胃肠上皮化生（GIM）的脂质特征及靶向治疗研究。通过脂质组学、单细胞RNA测序和动物模型分析，发现GIM患者及Ddit4缺陷小鼠存在甘油三酯（TG）和脂滴（LD）异常积累，伴随DGAT1等合成基因上调及FABP1等转运基因激活。抑制脂质合成（TVB3664）和转运（SO）可逆转病理变化。

摘要

背景

胃肠道化生（GIM）是一种癌前病变，会增加胃癌的风险。我们之前的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析表明GIM中存在脂质代谢异常。我们还建立了一种缺乏Ddit4的小鼠模型，该模型在感染幽门螺杆菌（H. pylori）后出现了严重的胃化生病变。本研究旨在确定胃癌发生过程中化生病变的脂质特征。

方法

我们对感染幽门螺杆菌的Ddit4^?/?小鼠和野生型（WT）小鼠的胃组织，以及人类GIM和慢性非萎缩性胃炎（CNAG）样本进行了脂质组学分析。重新分析了scRNA-seq数据，以识别GIM进展过程中与脂质代谢相关的基因表达。评估了脂质抑制剂硫代琥珀酰亚胺油酸钠（SO）、TVB3664和苯酚纤维酯在患者来源的胃癌类器官以及他莫昔芬（TAM）诱导的胃化生小鼠模型中的治疗效果。同时进行了免疫组化、免疫荧光和BODIPY 505/515染色。

结果

脂质组学分析显示，具有胃化生的Ddit4^?/?小鼠中的甘油三酯（TG）水平显著升高。同样，人类GIM组织的TG含量也高于CNAG组织。BODIPY染色证实GIM中存在脂质滴（LD）的积累。scRNA-seq数据的GSEA分析表明，GIM中TG代谢和合成途径相关基因的表达上调。参与TG合成（DGAT1、MOGAT2、MOGAT3）和脂肪酸（FA）转运（FABP1、FABP2、SLC27A4）的关键基因在GIM中显著升高。值得注意的是，与CNAG对照组相比，人类GIM组织中的DGAT1蛋白水平显著升高。相反，某些膜脂质（如溶血磷脂酰胆碱（LPC）亚类在GIM中减少。FA转运抑制剂SO和合成抑制剂TVB3664抑制了胃癌类器官的生长。在小鼠中，TVB3664和苯酚纤维酯缓解了包括炎症和化生在内的胃部病理变化。

结论

我们的研究揭示了胃化生中独特的脂质特征，表现为TG和LD的积累，为通过靶向脂质代谢来预防GIM恶性转化和降低癌症风险提供了新的治疗思路。

背景

胃肠道化生（GIM）是一种癌前病变，会增加胃癌的风险。我们之前的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析表明GIM中存在脂质代谢异常。我们还建立了一种缺乏Ddit4的小鼠模型，该模型在感染幽门螺杆菌（H. pylori）后出现了严重的胃化生病变。本研究旨在确定胃癌发生过程中化生病变的脂质特征。

方法

我们对感染幽门螺杆菌的Ddit4^?/?小鼠和野生型（WT）小鼠的胃组织，以及人类GIM和慢性非萎缩性胃炎（CNAG）样本进行了脂质组学分析。重新分析了scRNA-seq数据，以识别GIM进展过程中与脂质代谢相关的基因表达。评估了脂质抑制剂硫代琥珀酰亚胺油酸钠（SO）、TVB3664和苯酚纤维酯在患者来源的胃癌类器官以及他莫昔芬（TAM）诱导的胃化生小鼠模型中的治疗效果。同时进行了免疫组化、免疫荧光和BODIPY 505/515染色。

结果

脂质组学分析显示，具有胃化生的Ddit4^?/?小鼠中的甘油三酯（TG）水平显著升高。同样，人类GIM组织的TG含量也高于CNAG组织。BODIPY染色证实GIM中存在脂质滴（LD）的积累。scRNA-seq数据的GSEA分析表明，GIM中TG代谢和合成途径相关基因的表达上调。参与TG合成（DGAT1、MOGAT2、MOGAT3）和脂肪酸（FA）转运（FABP1、FABP2、SLC27A4）的关键基因在GIM中显著升高。值得注意的是，与CNAG对照组相比，人类GIM组织中的DGAT1蛋白水平显著升高。相反，某些膜脂质（如溶血磷脂酰胆碱（LPC）亚类在GIM中减少。FA转运抑制剂SO和合成抑制剂TVB3664抑制了胃癌类器官的生长。在小鼠中，TVB3664和苯酚纤维酯缓解了包括炎症和化生在内的胃部病理变化。