法舒地尔对基因改造肥胖（ob/ob）小鼠光血栓性中风的治疗效果

《Metabolic Brain Disease》：Effects of fasudil against photothrombotic stroke in genetically modified obese (ob/ob) mice

肥胖糖尿病导致缺血性卒中高发且难治，Fasudil通过抑制炎症信号通路（Thioredoxin-interacting protein/NLRP3）、减轻氧化应激和细胞凋亡改善神经保护作用，其机制独立于血糖调节，为肥胖相关卒中治疗提供新靶点。

　　

摘要

肥胖和糖尿病是缺血性中风的主要风险因素，导致全球范围内并发症高发和康复情况较差。由于缺血性中风的发病机制复杂多样，现有的治疗方法对同时患有肥胖和糖尿病的患者效果不佳。然而，法舒地尔（Fasudil）作为一种具有潜在神经保护作用的候选药物，显示出了一定的前景。在本研究中，我们利用基因改造的肥胖小鼠模型探讨了法舒地尔在缺血性中风中的保护作用。通过罗丝苯格尔光血栓形成法（Rose Bengal photothrombosis method）诱导成年肥胖小鼠（C57BL/6J-ob/ob；B6.Cg-Lepob/J；9–10周龄）发生缺血性中风。中风发生后30分钟、24小时和48小时，分别腹腔注射法舒地尔（10毫克/千克体重）。随后进行血糖检测和旋转棒实验（rotarod test），并在中风后72小时对小鼠实施安乐死以进行分子分析。结果显示，法舒地尔治疗可减少梗死体积和同侧脑水肿，下调硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein）及NOD样受体含吡啶结构域3（NOD-like receptor pyrin domain-containing-3）炎症小体的表达水平；同时减轻氧化应激，下调Rho-激酶A（Rho-kinase A）蛋白的表达，并减少同侧区域的TUNEL阳性细胞数量。这些保护作用还伴随着血脑屏障完整性的改善以及磷酸化JNK和P75NTR水平的降低。总体而言，这些发现表明法舒地尔在基因改造的肥胖小鼠模型中具有独立的神经保护作用，且这种作用与血糖调节无关。本研究强调了法舒地尔作为治疗肥胖和代谢功能障碍相关急性缺血性中风的潜在靶点，值得在临床前和临床研究中进一步探讨，尤其是针对同时患有肥胖和糖尿病的患者。

肥胖和糖尿病是缺血性中风的主要风险因素，导致全球范围内并发症高发和康复情况较差。由于缺血性中风的发病机制复杂多样，现有的治疗方法对同时患有肥胖和糖尿病的患者效果不佳。然而，法舒地尔作为一种具有潜在神经保护作用的候选药物，显示出了一定的前景。在本研究中，我们利用基因改造的肥胖小鼠模型探讨了法舒地尔在缺血性中风中的保护作用。通过罗丝苯格尔光血栓形成法（Rose Bengal photothrombosis method）诱导成年肥胖小鼠（C57BL/6J-ob/ob；B6.Cg-Lepob/J；9–10周龄）发生缺血性中风。中风发生后30分钟、24小时和48小时，分别腹腔注射法舒地尔（10毫克/千克体重）。随后进行血糖检测和旋转棒实验（rotarod test），并在中风后72小时对小鼠实施安乐死以进行分子分析。结果显示，法舒地尔治疗可减少梗死体积和同侧脑水肿，下调硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein）及NOD样受体含吡啶结构域3（NOD-like receptor pyrin domain-containing-3）炎症小体的表达水平；同时减轻氧化应激，下调Rho-激酶A（Rho-kinase A）蛋白的表达，并减少同侧区域的TUNEL阳性细胞数量。这些保护作用还伴随着血脑屏障完整性的改善以及磷酸化JNK和P75NTR水平的降低。总体而言，这些发现表明法舒地尔在基因改造的肥胖小鼠模型中具有独立的神经保护作用，且这种作用与血糖调节无关。本研究强调了法舒地尔作为治疗肥胖和代谢功能障碍相关急性缺血性中风的潜在靶点，值得在临床前和临床研究中进一步探讨，尤其是针对同时患有肥胖和糖尿病的患者。