脑脊液中的葡萄糖-6-磷酸异构酶是一种与tau蛋白相关的生物标志物，与阿尔茨海默病中的神经退行性和认知障碍有关

《Molecular Neurobiology》：CSF Glucose-6-Phosphate Isomerase Is a Tau-Related Biomarker Associated with Neurodegeneration and Cognitive Impairment in Alzheimer’s Disease

本研究发现脑脊液GPI水平与tau病理显著相关，独立于Aβ状态，并可能介导tau病理对海马体积及认知功能的负面影响。外部队列验证了GPI与Braak分期及跨平台测定的强相关性，提示GPI可作为AD生物标志物。

在流行病学和发病机制方面，骨骼疾病与阿尔茨海默病（AD）密切相关。葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）是糖酵解途径中的关键酶，参与多种骨骼疾病的发生，但其对人类AD病理进展的影响尚不明确。这项横断面研究纳入了601名来自阿尔茨海默病神经影像学研究计划（ADNI）的参与者[260名（43.3%）女性；288名（47.9%）携带APOE ε4基因]。研究组包括151名认知正常的参与者[平均年龄74.7岁（标准差5.9岁]和450名认知受损的参与者[平均年龄72.8岁（标准差7.8岁]）。我们检测了脑脊液（CSF）中的GPI水平、AD生物标志物（CSF β-淀粉样蛋白[Aβ]42、磷酸化Tau [p-Tau]181）、基于磁共振成像的神经退行性变化以及认知功能。通过线性回归模型分析了CSF GPI水平与AD病理、神经退行性和认知功能之间的关联。此外，我们还使用中介模型探讨了CSF GPI影响AD病理的潜在机制。研究结果在两个独立的外部队列中得到了验证：一个队列通过尸检确认的Braak分期进行验证（n=419；平均年龄84.1岁（标准差6.6岁）；195名女性，占46.5%），另一个队列通过跨平台验证（n=36）。在整个研究组（n=601）中，无论Aβ状态如何，携带Tau病理的参与者（T+组）的CSF GPI水平均显著升高，并且CSF GPI水平与p-Tau181呈正相关，但与Aβ42无关。较高的CSF GPI水平还与Tau病理的后续事件相关，如海马体积减小和认知功能下降。中介分析表明，CSF GPI部分介导了Tau病理对海马体积减少和认知障碍的影响。此外，CSF GPI在区分Tau阳性/阴性（T+/?）参与者方面表现出优异的诊断准确性（曲线下面积[AUC]=0.833），结合人口统计学指标后准确性更高（AUC=0.862）。在外部队列中，我们利用尸检发现的神经病理学Braak分期来指示Tau病理，并验证了其与CSF GPI水平的正相关关系（p<0.001），跨平台验证显示不同分析方法之间的GPI测量结果具有高度一致性（r=0.817，p<0.001）。CSF GPI与Tau病理的关联独立于淀粉样蛋白状态，可能部分介导Tau病理变化与神经退行性病变之间的关系。这些发现表明，CSF GPI可能作为一种反映Tau相关病理过程的潜在生物标志物。然而，仍需进一步验证其临床诊断评估或治疗监测的实用性。