N,N-二甲基色胺经鼻与皮下给药在大鼠体内的药效动力学和血浆药代动力学比较研究

《Psychopharmacology》：Pharmacodynamic effects and plasma pharmacokinetics of N, N-dimethyltryptamine after intranasal versus subcutaneous administration in male rats

本研究针对N,N-二甲基色胺(DMT)口服生物利用度低的问题，探索了其经鼻给药(IN)的可行性。研究人员通过给雄性Sprague-Dawley大鼠经鼻或皮下(SC)注射DMT富马酸盐(1, 3, 10 mg/kg)，系统评价了其药效学效应（如平趴体态、体温过低）和血浆药代动力学特征。结果发现，经鼻给药的DMT达峰浓度(Cmax)更高，半衰期(t1/2)更短(11.9-14.3分钟)，且低剂量下的大鼠血药浓度(30.2-55.6 ng/mL)与人类产生精神活性作用的剂量范围重叠。该研究为开发DMT的非侵入性给药方案提供了重要的临床前证据。

在精神疾病治疗领域，血清素-2A受体(5-HT_2A)激动剂类致幻剂近年来展现出巨大的治疗潜力。其中，裸盖菇素(psilocybin)在治疗抑郁、焦虑和物质使用障碍方面取得了积极成果，但其致幻主观效应持续时间过长（可达数小时），限制了其临床应用。N,N-二甲基色胺(DMT)作为裸盖菇素的结构类似物，能产生快速、强烈但短暂的精神效应，提示其可能成为裸盖菇素的有力替代品。然而，DMT在胃肠道中会被单胺氧化酶(MAO)迅速降解，因此不能口服给药，必须通过非口服途径（如静脉注射、肌肉注射或吸入）绕过首过效应。侵入性给药方法（如静脉注射）存在风险且操作复杂，而口服给药又需要合用MAO抑制剂，这可能会因患者单胺氧化酶活性的遗传差异而引发并发症。因此，开发一种非侵入性的DMT给药途径对于其临床转化至关重要。鼻内给药(IN)是一种颇具前景的非侵入性给药方式，它可以通过鼻腔血管直接进入体循环和中枢神经系统(CNS)，提高药物的生物利用度。 clinically approved的艾氯胺酮(esketamine)和正处于研发阶段的5-甲氧基-DMT(5-MeO-DMT)的鼻内制剂成功案例，也佐证了这条路径的可行性。但DMT经鼻给药的可行性如何？其药代动力学(PK)和药效动力学(PD)特征与其它给药途径相比有何异同？这些问题尚待系统研究。为此，Michael H. Baumann等人在《Psychopharmacology》上发表了他们的研究成果，系统比较了DMT经鼻与皮下(SC)给药在大鼠体内的药效学和药代动力学特征。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：使用植入静脉(IV)导管和皮下(SC)温度传感器的雄性Sprague-Dawley大鼠（购自Envigo）作为实验模型；通过IN（短暂异氟烷麻醉下）和SC途径给予DMT富马酸盐（1, 3, 10 mg/kg）或生理盐水对照；在给药后不同时间点通过IV导管采集血样，并在每次采血前进行行为学评分（运动活性、平趴体态、湿狗样抖动）和体温测量；采用基于固相萃取(SPE)的前处理方法，并利用液相色谱-串联四极杆质谱(LC-QQQ-MS)技术定量分析血浆中的DMT及其N-氧化物代谢物；使用非房室模型进行药代动力学参数分析，并采用适当的统计学方法（如Welch's ANOVA、Tukey's检验、Spearman相关分析）进行数据分析和相关性评估。

Pharmacodynamic Effects of DMT

研究发现，DMT通过IN和SC途径给药均能产生类似的药效学效应谱。

在行为学方面，DMT能剂量依赖性地增加平趴体态(flat body posture)，这是5-羟色胺行为综合征的一个要素，被认为与中枢5-HT_1A受体的激活有关。IN给药时，3和10 mg/kg剂量的DMT均能显著增加平趴体态；而SC给药时，仅10 mg/kg剂量有此效应。对于湿狗样抖动(wet dog shakes)——5-HT_2A受体激活的一个行为指标，SC给药的DMT在1和3 mg/kg剂量下能显著增加其发生次数，而IN给药组虽观察到增加趋势但变异较大。DMT对运动活性的影响较小，IN给药有轻微增加，高剂量（10 mg/kg）则有降低趋势。

在体温方面，两种给药途径的DMT均能引起核心体温下降（体温过低，hypothermia）。IN给药的DMT在所有剂量下均能快速（20分钟内）并持续地降低体温（10 mg/kg剂量最低至34.4°C）。而SC给药的DMT，仅10 mg/kg剂量能产生显著的降体温效应，最低至34.2°C，但该效应在采样期末（160分钟）有所减弱。

Pharmacokinetics of DMT and DMT N-oxide

药代动力学分析显示，DMT的代谢动力学特征因给药途径而异。

经鼻给药的DMT表现出更快速的动力学特征。其半衰期(t_1/2)较短，在11.9至14.3分钟之间，且不随剂量变化。达峰时间(t_max)约为5-7分钟。峰浓度(C_max)和药时曲线下面积(AUC)均随剂量增加而显著升高，但在10 mg/kg剂量下观察到AUC的非线性积累（实测值5626 minng/mL远高于基于3 mg/kg剂量线性外推的预测值2950 minng/mL）。

皮下给药的DMT清除较慢。其t_1/2随剂量增加有延长趋势（从45.5分钟至122.7分钟）。t_max显著延迟，且随剂量增加而延长（10 mg/kg剂量下为64分钟）。C_max和AUC也呈剂量依赖性增加，但动力学过程更接近线性。

值得注意的是，经鼻给药低剂量DMT（1和3 mg/kg）在大鼠体内产生的C_max（30.1-55.6 ng/mL）与人类接受精神活性IV剂量DMT后报告的血药浓度范围重叠。

对于DMT的代谢物DMT N-氧化物，其血浆浓度时间曲线与母体药物DMT基本平行。但在SC给药的低剂量组（1和3 mg/kg），DMT N-氧化物的浓度相近，未呈现剂量比例关系。与大鼠研究结果不同，人类研究中DMT N-氧化物的血浆浓度远低于母体药物，提示DMT代谢存在显著的种属差异。研究的一个关键局限是未能准确定量DMT的主要代谢物吲哚-3-乙酸(IAA)。

Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships

相关性分析进一步揭示了药代动力学与药效学之间的关系。

对于IN给药，个体大鼠的平均DMT浓度与平均DMT N-氧化物浓度呈正相关，与平趴体态评分也呈正相关，但与平均体温无显著相关性。对于SC给药，平均DMT浓度与平趴体态评分呈正相关，与平均体温呈负相关，但与DMT N-氧化物浓度无显著相关性。IN给药DMT浓度与体温缺乏相关性，可能是由于IN给药后体温过低效应持续存在，即使血药浓度已降至检测限以下。

研究结论与意义

本研究通过系统比较，首次在大鼠模型中证实了经鼻给药DMT的可行性。结果表明，IN途径给予DMT能够产生与SC途径相似的药效学效应谱，包括5-HT_1A介导的平趴体态和体温过低，以及5-HT_2A相关的湿狗样抖动（尽管后者在IN途径下显著性较弱）。更重要的是，IN给药展现了更优越的药代动力学特征：吸收更快（t_max短）、达峰浓度更高（C_max大）、清除更迅速（t_1/2短）。尤其值得注意的是，低剂量IN DMT在大鼠体内达到的血药浓度与人类产生精神活性作用的IV剂量下的血药浓度范围重叠，这为将大鼠的临床前数据外推至人类提供了重要的依据。

该研究也存在一些局限性，例如未能定量IAA代谢物，IN给药组大鼠经历的短暂异氟烷麻醉可能对行为和体温反应产生潜在影响，以及研究仅使用了雄性大鼠。然而，这些发现无疑为开发DMT的非侵入性给药方案提供了强有力的原理性证据。经鼻给药作为一种可重复、有效且非侵入性的方式，有望克服当前DMT临床应用面临的主要障碍（如需要MAOI、给药方式侵入性强等），从而推动DMT在抑郁症等精神神经疾病治疗中的临床转化进程。这项研究为未来探索DMT的急性效应和持续疗效的临床研究奠定了坚实的临床前基础。