综述：避免甲状旁腺癌的过度诊断

《Virchows Archiv》：Avoiding overdiagnosis of parathyroid carcinoma

这篇由国际顶尖内分泌病理学家撰写的综述，系统阐述了甲状旁腺癌（PC）的诊断挑战与解决方案。文章聚焦于如何区分恶性病变与良性 mimics（如活检后改变、peliosis 等），强调诊断金标准为浸润性生长证据（如血管侵犯），并详细介绍了 parafibromin 免疫组化、Ki-67 指数等关键生物标志物在鉴别诊断中的价值，为病理医生提供了避免过度诊断的实用路线图。

　　

引言

甲状旁腺癌（PC）是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，在原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）病例中所占比例不足1%，年发病率约为0.005/10万人。与好发于女性的良性甲状旁腺疾病不同，甲状旁腺癌在男性中略占优势，高发年龄为45-60岁。其确诊依赖于术后组织病理学评估，但术前或术中的临床、生化和外科发现可提示可疑迹象。诊断需结合临床背景、生化指标、影像学、术中所见及辅助检查进行综合分析，避免孤立依赖组织学结果，以防对微小病变或边界不清的肿瘤过度诊断为癌。

甲状旁腺腺瘤

从临床角度看，甲状旁腺腺瘤大小与原发性甲状旁腺功能亢进症的生化严重程度明确相关。重量在40-100毫克的小腺瘤常表现为轻度或无症状疾病，血清钙和甲状旁腺激素（PTH）水平正常或轻度升高；而超过1厘米的大腺瘤则更常与高钙血症、高PTH水平及骨骼受累风险相关，罕见情况下可导致高钙危象。“巨大”甲状旁腺腺瘤虽不常见，但直径可达数厘米，并引起显著临床表现。

组织学上，甲状旁腺腺瘤通常边界清楚，由一致的主细胞、过渡细胞、嗜酸细胞或水样透明细胞构成。超过半数病例中，若沿血管门水平横切腺体，可在病变周边识别出一圈残余的非肿瘤性甲状旁腺组织（称为“萎缩边”）。传统腺瘤的标志是间质脂肪显著减少或缺失。主细胞核小、圆，细胞异型性轻微，核仁不显著，胞浆稀少。细胞形态温和、边界清晰且缺乏高危特征使得腺瘤诊断通常较为明确。

免疫组织化学方面，甲状旁腺腺瘤通常增殖活性低，Ki-67标记指数低于5%，且每10 mm²有丝分裂数≤5个。通常保留parafibromin、APC和Bcl2表达，而Galectin-3和PGP9.5通常为阴性，这有助于将其与具有复发风险的非典型甲状旁腺肿瘤区分开。罕见组织学亚型（如水样透明细胞腺瘤和脂肪腺瘤）在恶性诊断方面不构成挑战，但其PTH和GATA3免疫反应性可确认其甲状旁腺起源。需注意，单克隆PAX8（C末端特异性）在甲状旁腺及其肿瘤中不表达，而多克隆PAX8抗体可着色，因此病理医生需明确所用PAX8克隆。

甲状旁腺癌

甲状旁腺癌是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，尤其在缺乏明显（大体）浸润或转移时诊断挑战巨大。临床疑点通常源于一系列特征：触诊坚实的颈部肿块、 visibly增大的甲状旁腺（尤其超过3厘米）、显著的高钙血症（血钙>3.0 mmol/L或12 mg/dL）以及远超正常上限的PTH水平。术中发现如坚实粘连或明显侵犯邻近结构也增加怀疑。虽然单一特征不具诊断性，但其组合应引起高度警惕。

甲状旁腺癌在某些遗传综合征中比例过高，最显著的是由致病性CDC73种系变异引起的甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤（HPT-JT）综合征。与多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）或家族性孤立性甲状旁腺功能亢进（FIHP）相比，HPT-JT患者罹患甲状旁腺癌的风险显著增高。CDC73编码parafibromin，一种参与转录调控和肿瘤抑制的核蛋白。种系突变通常导致功能丧失，免疫组化可显示突变parafibromin核表达缺失。

Parafibromin免疫组化已成为评估甲状旁腺肿瘤的重要诊断工具。在原发性甲状旁腺功能亢进症背景下，核parafibromin染色缺失强烈提示存在CDC73突变，支持恶性肿瘤的诊断。虽然大多数散发性甲状旁腺腺瘤保留parafibromin表达，但其核表达减少或缺失常见于甲状旁腺癌。值得注意的，不典型的染色模式（如局灶性核缺失或选择性核仁缺失）也在具有特定CDC73突变的肿瘤中被描述。尽管存在染色方案和抗体选择的差异，parafibromin免疫组化在与内对照（如血管内皮细胞）结合判读时，仍是高度信息化的辅助手段。弥漫性核缺失尤其有意义，并应提示进行CDC73种系测序的考虑，特别是当临床或组织学特征可疑为癌，或任何年龄≤45岁的原发性甲状旁腺功能亢进症患者。有趣的是，parafibromin缺陷型甲状旁腺肿瘤的形态学特征包括具有核周空晕的嗜酸性细胞、片状生长、粗颗粒染色质和分枝状血管结构。这些特征可能有助于筛选病例进行parafibromin免疫组化检测。但需注意，仅凭parafibromin缺陷不足以诊断恶性肿瘤，因为由CDC73种系或体细胞突变驱动的甲状旁腺腺瘤也可出现parafibromin缺陷。伴有parafibromin缺陷的非典型甲状旁腺肿瘤被认为具有高复发风险。

组织学上，甲状旁腺癌通常比腺瘤更大、更重，常显示显著的纤维化和不规则边界。常见的显微镜下特征包括宽大的纤维带、凝固性肿瘤坏死、核多形性以及每10 mm²有丝分裂数增加（>5个）。然而，这些特征本身并不具诊断性，类似改变也可出现在良性状况中，如继发性甲状旁腺功能亢进症或曾接受细针穿刺或乙醇消融的病变。若腺体未曾受过操作，出现凝固性肿瘤坏死或非典型有丝分裂象非常值得关注（但非恶性诊断依据）。此类情况下，多层面切片有助于寻找微浸润（如血管侵犯、神经周围侵犯），以区分非典型甲状旁腺肿瘤与甲状旁腺癌。因此，癌的诊断应基于侵袭行为的明确证据，如血管、淋巴管或神经周围侵犯，直接侵犯周围结构（包括甲状旁腺周围软组织），或存在转移性疾病。需强调，血管侵犯应在肿瘤与非肿瘤实质交界处以及肿瘤外周区域寻找。一个提出的组织学三联征——包括凝固性坏死、大核仁和有丝分裂率>5/10 mm²（原为每50个高倍视野5个）——可能有提示作用，但缺乏绝对特异性。网织纤维染色曾被提出用于检测网织纤维破坏，可能与生物学侵袭性甲状旁腺肿瘤相关，但该发现需进一步验证才能用于常规诊断。

早期提出的甲状旁腺癌生物标志物之一是Ki-67（MIB1），一种增殖标记物。虽然癌的Ki-67指数通常高于腺瘤，但存在显著重叠，限制了其作为独立标志物的诊断效用。然而，当与其他标志物联用时，Ki-67可提供有用的支持证据。更具诊断信息价值的是包含parafibromin、RB、p27、BCL2、MDM2和APC表达缺失，以及galectin-3、PGP9.5和p53过表达的免疫组化组合。Ki-67指数>5%进一步加强了恶性的可能性，尤其与细胞周期调控蛋白缺失相结合时。

基因组学和表观基因组学分析的进展正逐步加深我们对甲状旁腺癌发病机制的理解。体细胞CDC73突变存在于相当比例的散发性癌中，与增加的拷贝数变异、更高的总体突变负荷和较差的临床结局相关。新一代测序研究也发现了ADCK1、PRUNE2、KDR等基因的反复突变，以及改变的PI3K/AKT/mTOR和Wnt通路，涉及DNA修复、染色质重塑、DNA和组蛋白甲基化、细胞周期调控和血管生成调节因子的基因改变。在SDHA和DICER1等典型癌症驱动基因中也报道了孤立突变。值得注意的是，在MD安德森癌症中心的一个系列中，约54%的晚期甲状旁腺癌中鉴定出可操作的分子改变。因此，类似甲状腺癌的可操作生物标志物检测算法可能应用于甲状旁腺癌的临床管理，特别是那些缺乏parafibromin缺陷的病例。

尽管数据稀少，长期继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症中鉴定的甲状旁腺腺瘤的分子图谱似乎与原发性甲状旁腺功能亢进症相关的甲状旁腺腺瘤不同。关于在三发性甲状旁腺功能亢进症背景下出现的罕见甲状旁腺癌的分子数据 largely unknown。

TERT启动子突变，作为许多癌症中端粒酶激活的常见机制，在甲状旁腺癌中似乎罕见，尽管有TERT蛋白过表达的报道。这种差异指向了驱动这些肿瘤端粒酶活性的替代机制。表观遗传失调也成为一个关键因素。全基因组甲基化分析显示，甲状旁腺癌表现出多个肿瘤抑制基因（包括CDKN2A、CDKN2B、WT1和多个SFRP家族成员）的高甲基化。CDC73和APC启动子区域的反复甲基化也有记载。就APC而言，甲基化可能解释了无基因突变情况下的蛋白缺失，可能导致Wnt信号通路异常激活。更广泛地，甲状旁腺癌显示5-羟甲基胞嘧啶水平降低和TET1去甲基化酶表达减少，提示存在全局性DNA去甲基化缺陷。

虽然新一代测序和甲基化分析为改进诊断和治疗靶向带来了希望，但这些技术尚未在常规临床实践中广泛应用。目前，免疫组化仍是组织学评估最实用、信息量最大的辅助手段。特别是，parafibromin表达作为一个关键标志物，在一次检测中提供诊断、预后和遗传学见解。当结合临床发现、组织学和辅助检测结果进行判读时，这些工具共同提高了对这种罕见但具有重要临床意义的恶性肿瘤的诊断精度和管理水平。

非典型甲状旁腺肿瘤

“非典型甲状旁腺肿瘤”是一个独特的诊断类别，指那些显示令人担忧的组织学特征但未达到甲状旁腺癌明确诊断标准的非浸润性甲状旁腺肿瘤。这些肿瘤通常显示宽大的纤维带、小梁状或实性结构、局灶性包膜内肿瘤巢陷夹、有丝分裂或增殖活性增加、非典型有丝分裂、坏死以及明显核异型性伴大核仁。其定义上缺乏的是恶性的确凿证据：没有证实的血管、淋巴管或神经周围侵犯，没有直接侵犯周围软组织或甲状腺实质，也没有区域或远处转移。

过去，许多此类病变被标记为“非典型甲状旁腺腺瘤”，但随着辅助研究和更严格的诊断标准改进分类，该名称已 largely disappeared。仔细结合临床背景——如术前细胞学、多结节性疾病、MEN1或既往医疗操作——常可解释最初引起关注的反应性纤维化或有丝分裂象。当形态学仍不明确时，结合多层面切片和生物标志物研究（寻找涉及parafibromin、RB、p27、APC、galectin-3和Ki-67的病理学异常）的严谨诊断流程可提供额外指导。例如，parafibromin或APC的弥漫性缺失以及PGP9.5反应性增加对恶性的怀疑度升高，而parafibromin或APC染色完整且缺乏PGP9.5反应性则支持良性过程。最近的分子研究呼应了这种分层，显示少数非典型肿瘤携带CDC73或其他高风险遗传病变，而这些病例最可能具有侵袭性行为。

大多数非典型甲状旁腺肿瘤在完全切除后呈惰性病程，但一小部分后续会复发或转移，强调需要警惕性随访。因此，这些肿瘤被视为具有不确定至低度恶性潜能的甲状旁腺肿瘤。在分子标志物成为常规实践的一部分之前，当前方法结合细致的组织学评估、靶向免疫组化生物标志物检测和知情的临床关联，以识别少数具有真正恶性潜能的病变，同时使大多数病变免于过度治疗或不必要的随访。

诊断困境与 mimics of invasion

多种术前和术中因素可诱导模仿真正浸润的组织学改变，内分泌病理医生必须认识这些风险以避免过度诊断甲状旁腺癌。

术前细针穿刺活检伪像

甲状旁腺既往操作史（如细针穿刺活检（FNAB）、PTH洗脱液或乙醇注射）是评估甲状旁腺病变时必须告知病理医生的关键信息。这些操作可诱导组织学改变，如包膜缺损、纤维化和其他组织破坏，酷似真正的浸润特征。缺乏此背景信息，误判此类伪像为恶性标志的风险显著。研究显示，在切除前接受FNAB的甲状旁腺肿瘤中，活检相关伪像常见，强调了准确的临床-病理关联对避免诊断错误的重要性。

机械伪像

甲状旁腺手术虽通常精确，但可能因手指操作或使用钳具提取腺体而无意中引入伪像。这些机械应力可能导致组织变形或“挤压伪像”，也可能以模仿血管或包膜侵犯的方式导致肿瘤细胞移位。特别是，血管腔内肿瘤细胞沉积缺乏从主体肿瘤到血管的清晰连续生长模式时，应怀疑污染——尤其在缺乏反应性纤维蛋白样反应时。使用CD61免疫组化可辅助评估纤维蛋白/血小板反应，后者通常存在于血管侵犯中。此外，甚至邻近脂肪中受压的正常甲状旁腺组织边缘也可能难以与肿瘤细胞区分。识别此类伪像对于避免过度诊断至关重要。

Peliosis

Peliosis是一种以实质内存在多个充满血液的腔隙为特征的组织学现象。这些腔隙缺乏内皮衬覆，从而与真正的血管结构区分开。虽最常见于肝脏（肝紫癜症），但也可见于脾脏、骨髓、内分泌和神经内分泌器官（如非肿瘤性胰腺胰岛）及其肿瘤，包括甲状旁腺肿瘤。在甲状旁腺肿瘤中，peliosis在病变周边和中央区域均不罕见。当位于包膜附近并与肿瘤细胞相邻时，peliosis可能模仿血管侵犯。内皮标志物（如CD31和ERG）免疫组化在这些情况下特别有用，因为peliosis中内皮衬覆的缺失有助于将其与真正的血管结构区分，辅助准确诊断。

甲状腺内甲状旁腺

甲状腺内甲状旁腺约占原发性甲状旁腺功能亢进症病例的2%。在甲状旁腺癌分期中，直接侵犯甲状腺实质属于pT2疾病（UICC TNM分期第8版）。甲状腺内甲状旁腺肿瘤可能带来显著的诊断挑战。首先，这些肿瘤可能被误认为原发性甲状腺结节，并可能曾接受FNAB。因此，甲状旁腺肿瘤在甲状腺假包膜或甲状腺实质中的膨胀性（非浸润性）生长，在活检后诱导的纤维化和不规则边界的背景下，可能模仿浸润性生长。此类情况下，区分真正浸润性甲状旁腺癌与界限清楚的甲状腺内甲状旁腺肿瘤（尊重解剖边界）变得困难。识别血管侵犯或神经周围侵犯将支持恶性诊断。生物标志物异常也应警示病理医生。因此，应结合多层面切片和生物标志物研究，仔细评估界面，注意是否存在介入的纤维组织，并与大体发现和临床背景相关联。

大多数甲状旁腺肿瘤是无包膜肿瘤。即使在罕见的有包膜甲状旁腺肿瘤中，肿瘤延伸至其包膜内也不构成恶性，因为定义甲状旁腺肿瘤恶性的浸润性生长需要直接侵犯邻近结构。因此，与有包膜的滤泡细胞来源的甲状腺肿瘤进行类比不适用于甲状旁腺肿瘤。

甲状旁腺瘤病

甲状旁腺瘤病指软组织（最常见于颈部或纵隔）中存在多发性显微镜下甲状旁腺组织灶，通常见于有甲状旁腺手术或穿刺活检史的患者。认为是由手术操作、活检或囊性病变破裂过程中甲状旁腺腺体的机械性破坏导致甲状旁腺细胞不慎播散或植入周围组织所致。组织学上，这些病灶当嵌入脂肪组织或纤维间质时，可能模仿甲状旁腺癌的浸润或转移性沉积物。然而，与甲状旁腺癌不同，甲状旁腺瘤病通常缺乏细胞异型性、有丝分裂活性增加或非典型有丝分裂，或促纤维结缔组织增生性间质反应，且甲状旁腺组织岛通常小而均匀、边界清楚。识别该实体至关重要，因为误判可能导致错误的恶性诊断和不必要的激进治疗。临床病史，特别是既往手术或操作史，对于区分至关重要。一项旨在区分甲状旁腺瘤病和甲状旁腺癌的研究发现，甲状旁腺癌显示更高的粗颗粒染色质、浸润性生长和转移发生率，而甲状旁腺瘤病独特地表现出“边界清楚或膨胀性生长”——作者定义为软组织中存在多个边界清楚的肿瘤细胞巢，不破坏现有组织且无促纤维结缔组织增生反应。

与继发性甲状旁腺功能亢进症及其他罕见状况相关的变化

受慢性继发性甲状旁腺功能亢进症影响的甲状旁腺常显示显著的结节性增生伴不规则腺体轮廓，这可能酷似通常与恶性相关的特征。这些轮廓不规则源于增生性结节的扩张和纤维化重塑，在显微镜下可能类似包膜不规则甚至包膜外侵犯。在某些情况下，结节可能看似膨出或穿透增厚的包膜，引起对侵犯的担忧。此外，慢性肾脏疾病导致的维生素D水平降低引起的长期增殖刺激可能导致有丝分裂计数增加（>5/10 mm²）和纤维化，这两项特征都使与甲状旁腺癌的组织学区分复杂化。类似发现可见于MEN1综合征相关的原发性甲状旁腺功能亢进症的多结节性甲状旁腺腺瘤亚组，以及长期锂剂给药背景下。因此，病理医生必须在患者临床背景（包括肾脏疾病或其他原因的存在）下解读此类发现，并应用严格的诊断标准，以避免在反应性或增生性背景下过度诊断为恶性。

评估具有令人担忧特征的甲状旁腺肿瘤的综合流程

具有令人担忧特征的甲状旁腺肿瘤应引起对甲状旁腺癌的怀疑，并需要由具有甲状旁腺肿瘤专门知识的病理医生仔细评估。第一步，对于具有模糊或临界发现的病例，强烈建议咨询经验丰富的同事。准确诊断依赖于结合临床表现、围手术期印象、组织结构、免疫组化特征以及（在选定的病例中）分子数据的整合方法。必须确认整个病变已送交组织学检查，因为额外的组织层面可能揭示初始切片未明显的微血管侵犯（常为单灶）或其他诊断标准。

鉴于诊断的复杂性，细致的关注至关重要。并非所有中心都能获得先进的免疫组化标志物或分子检测，病理医生应准备在需要时将疑难病例转诊进行外部会诊。表1总结了用于评估不能轻易归类为腺瘤的甲状旁腺肿瘤的诊断方法。此外，图6以示意图形式展示了甲状旁腺肿瘤的诊断流程。

结论

诊断甲状旁腺癌仍然是内分泌病理学中最具挑战性的领域之一，原因在于其罕见性、与良性病变的组织学重叠以及其定义特征往往细微或模棱两可。虽然明确诊断依赖于侵袭行为（如血管或神经周围侵犯、侵犯邻近器官或转移）的组织学证据，但这些特征并非总是明显存在。因此，病理医生经常面临临界或非典型的发现，需要超越单一H&E层面评估的细致和整合方法。

除了组织病理学评估，识别组织学伪像对于避免过度诊断至关重要。由术前干预（如细针穿刺或乙醇注射）诱导的特征可能模仿真正的包膜或血管侵犯。挤压伪像、peliosis和甲状腺内生长模式若未仔细结合背景，也可能被误读为恶性证据。类似地，甲状旁腺瘤病和继发性甲状旁腺功能亢进症中的结节性增生可表现出类似癌的形态学改变，但代表反应性或医源性现象。

这些诊断不确定性带来显著的临床后果。甲状旁腺癌的诊断不仅改变手术管理，而且给患者带来终身影响，可能包括频繁的影像学监测、重复的生化监测以及与复发或转移恐惧相关的心理负担。将良性或不确定病变过度诊断为癌可能导致过度治疗和不必要的焦虑。相反，对甲状旁腺癌诊断不足可能延迟适当干预，增加复发或进展的风险。

为应对这种复杂性，多学科、整合的诊断模式至关重要。临床、生化、围手术期、组织学、免疫组化以及（在可获得的情况下）分子数据都必须综合考虑。在模棱两可的病例中，高度建议咨询经验丰富的内分泌病理医生，当本地无法获得先进诊断工具或专业知识时，可能需转诊至专科中心。

最终目标是达成谨慎的平衡：识别真正需要积极管理的恶性病例，同时避免可能使患者承受不必要干预和长期随访负担的过度诊断陷阱。随着诊断工具和分子见解的不断发展，它们有望为这些诊断挑战性肿瘤提供更精细的风险分层。