综述：免疫检查点抑制剂相关关节炎和口腔疾病：风湿病学和口腔健康的共享病理生理学及临床意义

《Cancer Cell International》：Immune checkpoint inhibitor-related arthritis and oral disorders: shared pathophysiology and clinical implications for rheumatology and oral health

本综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中诱发的关节炎和口腔疾病的机制、临床表现及管理策略。ICIs通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等信号通路增强抗肿瘤免疫，但亦可导致免疫相关不良事件（irAEs），其中关节炎（ICI-IA）和口腔黏膜病变（如黏膜炎、口干症）因共享T细胞活化、细胞因子（如IL-6、TNF-α）及中性粒细胞浸润等病理机制而密切相关。文章强调多学科协作对早期诊断和个体化治疗的重要性，并为优化免疫疗法安全性提供新见解。

　　

免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的应用与挑战

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过靶向程序性死亡蛋白-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）等分子，阻断肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制信号，从而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这类药物在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌等多种癌症中取得显著疗效，但同时也引发多种免疫相关不良事件（irAEs），其中关节炎和口腔疾病因共享免疫病理机制而备受关注。

免疫相关关节炎的病理机制与临床特征

ICI诱导的炎症性关节炎（ICI-IA）发生率约为4-6%，其临床表现类似类风湿关节炎（RA）或脊柱关节病，但多为血清阴性且不对称。病理机制涉及CD8⁺组织驻留记忆T细胞的异常活化、促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IFN-γ）的释放，以及中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）的形成。研究表明，ICI-IA患者血清中血管内皮生长因子A（VEGF-A）和TNF-α水平显著升高，且25%的患者在停药后仍表现为慢性关节炎。关节超声和磁共振成像（MRI）可显示滑膜炎、肌腱炎和骨髓水肿等特征，但骨侵蚀较少见。

口腔疾病的免疫病理学与表现形式

口腔irAEs包括口干症（5%）、黏膜炎（10%）、味觉障碍和牙周炎（4.7%）等，其机制与唾液腺功能异常（类似干燥综合征）和黏膜T细胞浸润相关。严重病例可表现为苔藓样病变、大疱性类天疱疮（BP）甚至Stevens-Johnson综合征（SJS）。口腔微生物群（如牙龈卟啉单胞菌）的失调可通过肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）介导的蛋白质瓜氨酸化，触发抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPAs）产生，从而与系统性免疫反应形成恶性循环。

关节炎与口腔疾病的关联性

流行病学研究证实，牙周病使RA风险增加一倍，而RA患者牙周附着丧失和探诊出血指数显著升高。共同机制包括：

1. 1.
   细胞因子网络：IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α在关节和牙周组织中均促进炎症和骨吸收；
2. 2.
   免疫细胞浸润：CD4⁺、CD8⁺ T细胞和B细胞在滑膜和牙龈组织中形成淋巴细胞聚集；
3. 3.
   微生物-宿主相互作用：牙龈卟啉单胞菌通过瓜氨酸化抗原打破免疫耐受。

管理策略与治疗进展

irAEs的管理需平衡抗肿瘤疗效与免疫抑制风险：

• •
  轻度关节炎：非甾体抗炎药（NSAIDs）或关节内皮质类固醇注射；
• •
  中重度病例：系统皮质类固醇（泼尼松10-20 mg/天）联合改善病情抗风湿药（DMARDs），如甲氨蝶呤（MTX）；
• •
  难治性患者：生物制剂（TNF抑制剂或IL-6受体拮抗剂）可有效控制症状，且不影响ICI抗肿瘤效果；
• •
  口腔病变：局部皮质类固醇、唾液替代物和光生物调节治疗可缓解症状，严重黏膜炎需暂停ICI治疗。

未来研究方向与临床意义

当前研究缺口包括：irAEs的预测生物标志物（如血清IL-6、CXCL13）、ICI与抗风湿药物的相互作用机制，以及长期免疫抑制对肿瘤预后的影响。多学科协作（肿瘤学、风湿病学、口腔医学）和个体化治疗策略将是优化ICI疗效与安全性的关键。