综述：乙型肝炎病毒在胃癌发生中的作用概述：从临床关联到分子机制

《Infectious Agents and Cancer》：An overview of hepatitis B virus in gastric carcinogenesis: from clinical association to molecular mechanisms

本综述系统回顾了乙型肝炎病毒（HBV）感染与胃癌（GC）风险关联的最新证据。文章指出，尽管HBV传统上被认为是肝细胞癌（HCC）的主要致病因子，但越来越多的流行病学和分子生物学研究表明，HBV感染也可能显著增加胃癌的发病风险。作者从流行病学数据、病毒学特征到分子机制进行了全面分析，重点探讨了HBV DNA整合、HBx蛋白调控、慢性炎症、免疫失调以及代谢重编程（如PI3K/AKT通路）等多种致癌机制。本文强调了阐明HBV相关胃癌致病机制对于优化癌症预防策略和开发有效干预措施的重要临床意义，并指出了当前研究的局限性及未来需要大规模、多中心的前瞻性研究来进一步验证因果关系。

　　

乙型肝炎病毒与胃癌的关联性获得证实

全球范围内，乙型肝炎病毒（HBV）感染是一项重大的公共卫生挑战。据世界卫生组织（WHO）估计，截至2019年，全球约有2.96亿慢性HBV感染者，其中大部分集中在亚洲和撒哈拉以南非洲地区。同时，胃癌（GC）是全球第五大常见癌症和第五大癌症相关死因。值得注意的是，胃癌发病率最高的东亚地区，恰好也是HBV感染的高流行区，这种地理分布的重叠提示两者之间可能存在潜在联系。

近年来，多项荟萃分析为HBV感染与胃癌风险增加之间的关联提供了有力证据。例如，Cui等人的分析发现，HBV感染者发生胃癌的风险比未感染者高出23%（OR = 1.23）。Wang等的研究进一步支持了这一关联（OR = 1.56），即使在排除幽门螺杆菌（H. pylori）感染者后，这种关联依然显著（OR = 1.39）。一项针对中国人群的大型病例对照研究显示，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是胃癌的独立危险因素（调整后OR = 1.39），而抗-HBs抗体阳性则显示出保护作用。孟德尔随机化（MR）分析这种能加强因果推断的方法，也提示慢性HBV感染与胃癌之间存在潜在的因果关系。

HBV参与胃癌发生的分子机制

HBV DNA整合

HBV感染的一个关键致癌机制是其DNA整合到宿主基因组中。研究表明，HBV DNA整合在约85%的HBV相关肝细胞癌（HCC）中存在。最近的研究首次在胃癌组织中直接证实了HBV整合。研究发现，85.7%的胃癌样本和87.5%的癌旁组织中检测到了HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）。HBV整合主要发生在人类第7、11、21号染色体的末端区域以及病毒的C和X基因内。这种整合会诱导基因组不稳定和结构变异，从而可能驱动胃癌发生。特别值得注意的是，在胃癌中发现HBV反复整合入酪氨酸激酶信号拮抗剂3（SPRY3）基因，抑制SPRY3表达能显著抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

HBx蛋白的核心作用

HBx是HBV基因组编码的唯一调控蛋白，在病毒复制和致癌过程中扮演着核心角色。在胃癌中，研究发现HBx在胃溃疡组织中的表达显著高于正常胃组织。HBx的上调可通过增加内质网应激分子（BiP和CHOP）的表达并激活JNK通路，促进胃黏膜细胞（GES-1）凋亡和G1期阻滞，加剧胃黏膜损伤。进一步研究揭示，HBx能通过上调其下游靶基因URG11来激活β-连环蛋白/TCF（β-catenin/TCF）信号通路，同时促进细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和膜型1-基质金属蛋白酶（MT1-MMP）的表达，从而参与胃癌的发生发展。

癌症相关基因突变

通过下一代测序（NGS）技术对HBV阳性与阴性胃癌患者的比较分析发现，HBV阳性患者中多个基因的突变频率升高，包括KMT2B（MLL4）、KMT2D、SOX1、FGF12和TUBB2B。KMT2B是组蛋白H3K4甲基转移酶家族成员，HBV整合入其第3至第6外显子会形成病毒-宿主融合转录本，破坏正常的表观遗传调控，在肝癌中促进细胞增殖和DNA损伤。KMT2D在胃癌中高频突变可促进细胞增殖、迁移和侵袭。SOX1的表达受miR-155调控，在胃癌中促进肿瘤进展。FGF12在胃癌中过表达并与癌症相关成纤维细胞（CAFs）协同作用。这些突变可能与HBV感染协同作用，共同促进胃癌的启动和进展。

肝硬化作为中间环节

肝硬化是慢性HBV感染的主要并发症之一，它本身已被确定为胃癌的独立危险因素。肝硬化患者常出现门脉高压相关性胃病，如充血性胃病（CG）、胃糜烂和溃疡，胃黏膜的慢性炎症可能增加胃癌风险。此外，肝硬化患者中H. pylori感染很常见，HBV感染可能与H. pylori产生协同效应，共同提升胃癌风险。肝硬化还会损害肠-肝轴功能，导致肠道菌群失调，进一步加剧致癌风险。

代谢重编程

代谢重编程是癌症的一个重要特征。HBV被描述为一种“代谢病毒”，它会重编程宿主的核心代谢途径，包括糖酵解、三羧酸循环（TCA循环）、氧化磷酸化和脂质稳态，以支持病毒复制并逃避免疫监视。HBx可激活肝细胞中的NF-κB p65，通过NF-κB p65/己糖激酶2（HK2）信号轴增强有氧糖酵解，导致乳酸积累并加速致癌转化。此外，HBV相关因子如HBV X相互作用蛋白（HBXIP）在胃癌中也通过激活PI3K/AKT信号通路和抑制p53活性来重编程葡萄糖代谢，促进胃癌细胞的有氧糖酵解、增殖、迁移和侵袭。

慢性炎症与肿瘤微环境（TME）

慢性炎症是多种消化系统肿瘤的重要致病机制。HBV在胃组织中的存在会创造一个持续的炎症环境，其特征是显著的上皮异型增生和固有层淋巴细胞浸润，这可能催化胃上皮细胞的癌变。这种慢性炎症可引发细胞遗传不稳定并加剧表观遗传改变。此外，慢性HBV感染会改变肿瘤微环境的特性，通过耗竭免疫细胞和调节宿主免疫系统，促进肿瘤免疫逃逸、侵袭和转移。肿瘤微环境中复杂的细胞间相互作用为肿瘤细胞的生存和增殖提供了基础，也增强了其对治疗的适应性和抵抗性。

治疗与预后挑战

研究表明，HBV相关的胃癌患者通常预后较差。与HBV阴性患者相比，HBV阳性患者的无病生存期（HR = 1.98）和总生存期（HR = 1.84）显著缩短，Cox回归分析证实HBV感染是胃癌的独立不良预后因素。在治疗方面，免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的抗体，在癌症治疗中取得了进展。有研究报道，抗PD-1疗法在伴有慢性HBV感染的胃癌患者中取得了良好的治疗效果。然而，约5.3%的HBsAg阳性患者在接受抗PD-1/PD-L1治疗期间可能出现HBV再激活，但这不应被视为使用免疫检查点抑制剂的禁忌症。新兴的治疗策略，如针对失调的泛素-蛋白酶体系统（UPS）的蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs），以及利用CRISPR/Cas9基因编辑系统直接切割HBV基因组（包括cccDNA和整合的病毒DNA），为未来根治HBV感染和治疗HBV相关胃癌提供了新的希望。

结论与展望

尽管HBV被归类为嗜肝病毒，但其DNA表达已在胃、脾、肾和胆管上皮等多种人体器官和组织中检测到。大量临床和流行病学证据表明，慢性HBV感染会显著增加胃癌风险。目前对HBV在胃癌发展中的作用理解仍处于初级阶段，已提出的机制包括HBV DNA整合、HBx蛋白作用、肝硬化、代谢重编程、慢性炎症和肿瘤微环境等。当前研究存在局限性，如研究设计、人群特征和诊断标准不一，多为回顾性研究，难以确立因果关系，存在潜在混杂因素等。未来的研究需要更系统、前瞻性和机制性的探索，包括收集明确HBV感染状态的胃癌患者样本，利用多组学技术分析病毒整合位点、宿主基因突变和免疫微环境特征，并建立体外细胞培养和动物共感染模型来模拟HBV与H. pylori的相互作用，从而阐明HBV促进恶性转化和炎症反应的分子机制，为改善临床治疗策略和患者预后提供理论基础。