甜菜碱通过调节氧化应激与炎症通路恢复增殖-凋亡平衡改善来曲唑诱导的多囊卵巢综合征大鼠模型

《Journal of Ovarian Research》：Betaine alleviates letrozole-induced polycystic ovarian syndrome in rats by regulating oxidative stress and inflammation and restoring the proliferation-apoptosis balance

本研究针对多囊卵巢综合征(PCOS)这一导致女性不孕的常见生殖内分泌疾病，探讨了甜菜碱(BTN)在来曲唑诱导的PCOS大鼠模型中的治疗潜力。研究人员发现BTN能够显著改善胰岛素抵抗(IR)、激素紊乱和卵巢组织病理学改变，其作用机制涉及核因子E2相关因子2(Nrf2)介导的抗氧化应激、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/核因子κB(NF-κB)炎症通路抑制，以及p53/B细胞淋巴瘤2(Bcl2)/增殖细胞核抗原(PCNA)调控的增殖-凋亡平衡恢复。值得注意的是，100 mg/kg BTN的治疗效果优于临床常用药物二甲双胍(Met)，为PCOS提供了新的潜在治疗策略。

在生殖医学领域，多囊卵巢综合征(PCOS)犹如一个难以破解的谜题，困扰着全球约20%的育龄女性。这种复杂的内分泌代谢紊乱不仅导致不孕，还伴随着激素失衡、胰岛素抵抗(IR)和慢性炎症等系列问题。当前主流治疗药物二甲双胍(Met)虽然广泛应用，但存在胃肠道副作用、疗效个体差异大等局限，促使科学家不断寻找更安全有效的替代方案。

近期发表在《Journal of Ovarian Research》的一项创新性研究，将目光投向了天然化合物甜菜碱(BTN)——一种常见于甜菜、菠菜等植物中的生物活性物质。由Esmaeel Babaeenezhad和Donya Farzane Yegane作为共同第一作者领导的研究团队，系统探讨了BTN在来曲唑诱导的PCOS大鼠模型中的治疗潜力及其作用机制。

研究人员采用来曲唑(1 mg/kg/天)连续灌胃21天建立PCOS大鼠模型，随后分别给予50 mg/kg、100 mg/kg的BTN或300 mg/kg的Met进行14天干预。通过综合运用酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹法(Western blot)、免疫组织化学染色及组织病理学分析等技术，从代谢参数、激素水平、氧化应激、炎症通路和细胞凋亡等多个维度评估BTN的疗效。

BTN改善PCOS大鼠卵巢组织病理学变化和纤维化

研究结果显示，PCOS组大鼠卵巢出现大量囊状卵泡(CFs)和闭锁卵泡(AFs)，胶原纤维广泛沉积。而BTN治疗组，特别是100 mg/kg剂量组，卵巢结构明显改善，囊状卵泡数量显著减少，Graafian卵泡和黄体(CL)数量增加，纤维化程度减轻。Masson三色染色显示BTN能有效抑制卵巢间质胶原沉积，其效果优于Met治疗组。

BTN改善PCOS大鼠FBG、胰岛素和HOMA-IR水平

在代谢参数方面，BTN(100 mg/kg)显著降低空腹血糖(FBG)水平(p=0.013)，改善胰岛素敏感性和HOMA-IR指数(p<0.0001)。这些改善效果呈现剂量依赖性，且100 mg/kg BTN的效果优于Met。

BTN调节PCOS大鼠血清LH、FSH和睾酮水平

激素检测表明，BTN治疗显著降低血清黄体生成素(LH)、睾酮水平和LH/卵泡刺激素(FSH)比值(p<0.0001)，部分恢复FSH水平，有效纠正PCOS特征性的内分泌紊乱。

BTN减轻PCOS大鼠卵巢氧化应激

在氧化应激指标方面，BTN(100 mg/kg)显著降低丙二醛(MDA)水平(p=0.0008)，提高谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和过氧化氢酶(CAT)活性(p=0.001和p=0.015)。同时，BTN治疗上调了核因子E2相关因子2(Nrf2)表达，增强了卵巢组织的抗氧化防御能力。

BTN抑制PCOS大鼠炎症信号通路

研究进一步发现，BTN通过抑制p38 MAPK/NF-κB p65炎症通路发挥抗炎作用。100 mg/kg BTN显著降低磷酸化p38 MAPK和NF-κB p65蛋白表达(p<0.0001和p=0.0005)，其效果与Met相当甚至更优。

BTN恢复PCOS大鼠增殖和凋亡平衡

在细胞动态平衡方面，BTN治疗显著下调p53、裂解caspase-3和Bcl2表达，同时降低增殖细胞核抗原(PCNA)水平，表明BTN能有效恢复PCOS大鼠卵巢细胞的增殖-凋亡平衡，减少囊状卵泡形成。

这项研究首次系统阐明BTN通过多靶点作用机制缓解PCOS病理进程：一方面通过激活Nrf2通路增强抗氧化能力，另一方面抑制p38 MAPK/NF-κB信号级联减轻炎症反应，同时调节p53/caspase-3/Bcl2/PCNA网络恢复细胞稳态。特别值得注意的是，100 mg/kg BTN在改善胰岛素抵抗、卵巢组织病理学和激素平衡方面的效果优于临床常用药物二甲双胍。

该研究为PCOS的治疗提供了新的思路和潜在药物选择，BTN作为一种天然化合物，具有安全性高、副作用小的优势，有望成为PCOS综合治疗的新策略。然而，研究人员也指出研究的局限性，包括未检测内源性BTN水平、动物模型与人类疾病的差异等，未来需要更深入的机制研究和临床验证来推动BTN的临床应用。