综述：肥胖相关多囊卵巢综合征的发病机制与治疗

《Journal of Ovarian Research》：Pathogenesis and treatment of obesity-related polycystic ovary syndrome

本综述系统阐述了肥胖与多囊卵巢综合征（PCOS）的病理生理联系，聚焦自噬失调、内质网应激（ERS）、慢性低度炎症（CLGI）、肠道菌群失衡及下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴紊乱五大核心机制。文章深入探讨了胰岛素抵抗（IR）与高雄激素血症（HA）的恶性循环，并评述了生活方式干预、中医药（如桂枝茯苓丸调控PI3K/AKT/mTOR通路）与西药（如二甲双胍）等综合治疗策略，为肥胖相关PCOS的精准诊疗提供了新视角。

　　

发病机制探秘

肥胖与多囊卵巢综合征（PCOS）的关联远非偶然。近半数PCOS患者存在超重或肥胖（BMI≥25 kg/m²），肥胖通过内脏脂肪组织（VAT）释放游离脂肪酸（FFAs），诱发全身性胰岛素抵抗（IR）。随之而来的高胰岛素血症抑制性激素结合球蛋白（SHBG）合成，升高游离睾酮水平。胰岛素与胰岛素样生长因子1（IGF-1）更通过激活卵巢卵泡膜细胞（TCs）的胰岛素受体（IGF-1R），增强细胞色素P450c17α（CYP17A1）酶活性，进一步推高雄激素合成。高雄激素又通过雄激素受体（AR）信号促进前体脂肪细胞向内脏脂肪分化，形成自我强化的恶性循环。

细胞自噬：双刃剑的失衡

自噬在PCOS中呈现细胞特异性紊乱：颗粒细胞（GCs）中自噬过度激活，而卵泡膜细胞（TCs）中自噬流受阻。IR诱导线粒体功能障碍，通过线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）激活线粒体自噬。高雄激素则通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路及促进活性氧（ROS）积累触发自噬。游离脂肪酸（FFAs）在TCs中抑制自噬体-溶酶体融合，导致p62堆积，并通过ROS/p38和JNK信号上调CYP17A1；在GCs中则通过脂肪因子趋化素（chemerin）过度激活自噬。中医药如桂枝茯苓丸（GFW）通过H19/miR-29b-3p/mTOR轴调节自噬，而电针可通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路动态调整自噬平衡。

慢性炎症与代谢风暴

肥胖驱动的慢性低度炎症（CLGI）是PCOS的核心特征。患者血清中IL-6、TNF-α、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎症标志物显著升高。脂肪组织释放的促炎因子激活NF-κB和NLRP3炎症小体，进而引发卵巢局部炎症。晚期糖基化终末产物（AGEs）和高葡萄糖通过p38 MAPK通路刺激GCs分泌IL-6和TNF-α，破坏卵泡发育。脂代谢紊乱（如甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低）与炎症指标正相关，形成代谢-炎症交叉对话。克罗素（crocin）和阿托伐他汀等药物可通过抑制NF-κB减轻炎症反应。

内质网应激：细胞内的警报器

内质网应激（ERS）在PCOSGCs中显著激活，标志物GRP78、ATF4表达上调。FFAs通过激活蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）和肌醇需求酶1α（IRE1α）通路诱导GCs凋亡。高雄激素通过NOX4/ROS轴持续激活PERK-ATF4信号，并触发IRE1α-TXNIP-NLRP3炎症小体活化，导致细胞焦亡。中药补肾化痰方可通过抑制PERK/ATF4/CHOP通路缓解ERS，而姜黄素能阻断IRE1α-XBP1轴并激活PI3K/AKT生存信号。

肠道菌群：隐藏的调控者

PCOS患者肠道菌群α多样性降低，丁酸盐产生菌减少，而促炎菌群（如普雷沃菌）富集。短链脂肪酸（SCFAs）减少削弱肠道屏障，导致脂多糖（LPS）入血，激活Toll样受体4（TLR4）/NF-κB通路引发全身炎症。菌群紊乱还影响胆汁酸代谢（如GDCA、TUDCA减少），损害IL-22分泌。高雄激素通过AR调控FKBP5基因引起DNA低甲基化，加剧菌群失衡。益生菌、中药补中益气汤等可通过调节菌群结构改善代谢参数。

HPO轴失调：生殖指挥中心的混乱

肥胖通过瘦素抵抗和高胰岛素血症过度刺激吻肽（kisspeptin）神经元，增加促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲频率，导致黄体生成素（LH）/卵泡刺激素（FSH）比例失调。肠道菌群改变引起的胆汁酸-IL-22轴受损，进一步降低下丘脑对雄激素反馈的敏感性。杜仲叶总黄酮（TFEL）可调节下丘脑Kiss1/IGF-1/LEPR/AR通路，而颊针疗法可通过躯体-内脏反射调节HPO轴功能。

治疗策略：多靶点干预

生活方式干预是肥胖PCOS的基石，减重5%-10%即可显著改善排卵。二甲双胍与GLP-1受体激动剂艾塞那肽联用可协同改善IR及HPO轴功能。中医药如苍附导痰汤通过FOXK1/Wnt/β-catenin通路抑制自噬，而补肾活络方通过外泌体miR-30a-5p/SOCS3/mTOR调节自噬与焦亡。电针不仅可调节自噬和ERS，还能改变肠道菌群结构（如增加厚壁菌门）。这些多模式干预策略为打破肥胖与PCOS的恶性循环提供了希望。