BRCA1创始人变异c.5266dup与c.4035del携带者原发性乳腺癌后对侧乳腺癌和卵巢癌风险的差异性研究

《BMC Cancer》：The difference in contralateral breast cancer and ovarian cancer risks for BRCA1 founder variant (c.5266dup, c.4035del) carriers with primary breast cancer

本研究针对BRCA1基因不同创始人变异（PV）携带者在原发性乳腺癌（PBC）后发生对侧乳腺癌（CBC）和卵巢癌（OC）的风险差异问题，通过回顾性队列分析发现，c.5266dup携带者CBC风险更高（10年累积风险25.0%），而c.4035del携带者OC风险更显著（10年累积风险22.1%）。研究首次证实PV位置特异性风险差异，为个体化风险管理策略提供关键依据。

　　

当一位携带BRCA1基因致病性变异（PV）的女性被诊断为原发性乳腺癌（PBC）后，她面临的最大担忧往往是："另一侧乳房会再长肿瘤吗？""卵巢癌的风险有多大？"传统认知将BRCA1变异携带者视为单一高风险群体，但近年研究发现，不同变异位置可能导致截然不同的癌症风险谱。这种差异在拥有特定"创始人变异"（在特定人群中高频出现的遗传变异）的地区尤为显著，例如波罗的海地区广泛存在的BRCA1 c.5266dup和c.4035del两种变异。

问题的核心在于：当临床医生面对一位刚确诊乳腺癌的BRCA1携带者，如何准确评估其未来发生对侧乳腺癌（CBC）和卵巢癌（OC）的风险？现有指南对BRCA1携带者的风险管理建议相对统一，但越来越多的证据表明，变异位置可能显著影响风险水平。c.5266dup位于基因的BRCT结构域（负责DNA损伤修复的关键区域），而c.4035del位于 exon 11（与卵巢癌风险密切相关的区域），这种结构差异是否会导致不同的临床表型？

为解答这一问题，Peteris Loza等研究人员在《BMC Cancer》发表了最新研究成果，首次专门针对这两种创始人变异携带者在PBC后的CBC和OC风险进行了系统比较。研究团队建立了一个包含1,364例BRCA1 PV携带者（其中1,187例为c.5266dup，176例为c.4035del）和11,350例未筛选对照的多中心回顾性队列，通过长期随访（中位随访时间9.8年）揭示了两种变异带来的风险差异模式。

研究人员采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型等统计方法，对来自拉脱维亚和波兰两个医疗中心的临床数据进行了深入分析。研究队列包括经基因检测确认的BRCA1 PV携带者，对照组为拉脱维亚癌症登记处的连续PBC病例。统计分析重点关注了CBC和OC的累积风险，并评估了年龄等因素对风险的影响。

风险对侧乳腺癌

研究发现，BRCA1 PV携带者的CBC风险显著高于普通乳腺癌人群。10年累积风险数据显示：对照组仅为3.3%，而c.5266dup携带者高达25.0%，c.4035del携带者为13.1%。统计检验证实c.5266dup携带者的CBC风险显著高于c.4035del携带者（p=0.045）。

年龄因素分析显示，诊断PBC时年龄小于40岁是CBC的独立危险因素（风险比HR 2.06，95%置信区间CI 1.83-2.29，p<0.001），这一关联在两种变异携带者中均成立。

风险卵巢癌

在OC风险方面，研究发现了相反的趋势。10年累积OC风险在对照组为1.0%，c.5266dup携带者为13.0%，而c.4035del携带者达到22.1%。c.4035del携带者的OC风险显著高于c.5266dup携带者（p=0.043）。

与CBC风险不同，诊断PBC时年龄小于40岁对后续OC风险没有显著影响（HR 1.03，95% CI 0.77-1.29，p=0.23），表明OC风险与初诊乳腺癌年龄无关。

研究结论强调，两种BRCA1创始人变异均显著增加PBC后CBC和OC风险，但风险模式存在明显差异：c.5266dup与较高CBC风险和较低OC风险相关，而c.4035del则呈现较低CBC风险和较高OC风险的特征。这种差异可能与变异位置相关的功能影响有关——c.5266dup破坏BRCT结构域，对乳腺组织影响更大；c.4035del位于 exon 11（卵巢癌集群区域，OCCR），可能更严重影响卵巢组织功能。

讨论部分指出，这一发现对临床实践具有重要意义。目前基于"一刀切"原则的风险管理策略可能无法满足个体化需求。例如，c.5266dup携带者，尤其是年轻患者，可能更需要积极考虑对侧预防性乳房切除术；而c.4035del携带者则应更重视卵巢癌的预防策略，包括适时进行预防性输卵管卵巢切除术（RRBSO）。

研究的创新性在于首次专门针对PBC后的CBC和OC风险进行变异位置特异性分析，为"精准预防"提供了重要证据。尽管存在部分临床数据缺失的局限性，但大样本量和长期随访增强了结果的可靠性。随着更多研究的验证，未来临床指南有望根据BRCA1变异类型制定更精细化的风险管理策略，最终改善携带者的长期生存质量和预后。

这项研究不仅深化了我们对BRCA1基因型-表型关系的理解，更重要的是为临床医生提供了更精确的风险评估工具，使每一位BRCA1携带者都能获得真正个体化的癌症预防和管理方案。