EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗新策略：基于临床病理特征的网络Meta分析

《BMC Cancer》：Assessing first-line treatment for advanced EGFR-mutated NSCLC in diverse clinicopathological subgroups: a systematic review and network meta-analysis

本研究针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗方案选择难题，通过系统评价和网络Meta分析(NMA)比较了24种治疗方案的疗效。研究发现奥希替尼联合化疗(osimertinib+CT)在无进展生存期(PFS)方面表现最佳，而amivantamab联合lazertinib在总生存期(OS)方面最优。研究首次揭示了不同临床病理特征（如EGFR突变亚型、性别、年龄和种族）患者的最佳治疗方案差异，为个体化治疗提供了高级别证据。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌病例的85%。EGFR突变是NSCLC的重要驱动基因，外显子21 L858R突变(21L858R)和外显子19缺失(19del)是最常见的两种突变亚型。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已显著改善EGFR突变晚期NSCLC患者的预后，但最佳一线治疗方案选择仍面临挑战。特别是随着FLAURA2、MARIPOSA等最新临床研究结果的公布，需要重新评估各种治疗方案的相对疗效。此外，不同EGFR突变亚型、性别、年龄和种族等因素可能影响治疗效果，但目前缺乏针对不同临床病理特征患者的治疗方案比较证据。

为解答这些临床问题，研究人员在《BMC Cancer》发表了题为"评估晚期EGFR突变NSCLC不同临床病理亚组一线治疗"的系统评价和网络Meta分析。该研究旨在全面比较24种治疗方案在不同患者亚组中的疗效，为个体化治疗决策提供依据。

研究人员通过检索EMBASE、Cochrane Library、PubMed和Web of Science等数据库，纳入截至2023年12月发表的37项随机对照试验(RCT)，共包含11，539例患者。研究采用网络Meta分析方法，比较了不同治疗方案在总人群和各种亚组（包括EGFR突变亚型、性别、年龄和种族）中的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。使用STATA 16.0和R软件进行统计分析，通过贝叶斯方法计算累积排名曲线下面积(SUCRA)评估各治疗方案排名。

研究结果显示，在总体人群中，奥希替尼联合化疗(osimertinib+CT)在PFS方面表现最优，而amivantamab联合lazertinib在OS方面最为出色。不同临床病理特征亚组分析发现，奥希替尼联合化疗在男性和女性患者、EGFR 19del和L858R突变患者中均显示出最佳的PFS获益。而在亚洲患者中，amivantamab联合lazertinib的PFS效果最好，老年患者中icotinib联合化疗(icotinib+CT)的PFS最佳。

在OS方面，研究发现了更有趣的亚组差异：EGFR 19del突变和男性患者中，afatinib联合西妥昔单抗(afatinib+cetuximab)的OS最佳；而EGFR L858R突变和女性患者中，dacomitinib单药治疗显示最优OS结果。亚洲患者中，gefitinib联合化疗(gefitinib+CT)的OS最好，而老年患者中erlotinib联合贝伐珠单抗(erlotinib+bevacizumab)的OS最佳。

PFS结果分析

通过37项RCT的11，539例患者数据分析发现，奥希替尼联合化疗相比其他治疗方案在延长PFS方面具有显著优势。在EGFR 19del突变患者中，amivantamab联合lazertinib和奥希替尼联合化疗均显示出优于单药治疗的PFS获益。而在EGFR L858R突变患者中，奥希替尼联合化疗的疗效显著优于奥希替尼单药和其他治疗方案。

OS结果分析

尽管奥希替尼联合化疗在PFS方面表现优异，但amivantamab联合lazertinib在OS方面展现出更大优势。亚组分析显示，不同临床病理特征患者的最佳OS治疗方案存在明显差异，强调了个体化治疗的重要性。

亚组分析结果

按性别分层分析表明，奥希替尼联合化疗在男性和女性患者中均带来最佳PFS获益，但男性患者从furmonertinib治疗中获益相对更多。按种族分析显示，亚洲患者从amivantamab联合lazertinib治疗中获得的PFS获益最大，而老年患者中icotinib联合化疗和奥希替尼联合化疗效果最佳。

研究的讨论部分深入分析了这些发现背后的可能机制。EGFR 19del和L858R突变具有不同的生物学特性，L858R突变通常与更强的侵袭性、更高的共存突变率和较差的TKI敏感性相关，这可能解释了为什么L858R突变患者从联合治疗中获益更多。此外，性别、年龄和种族等因素对药物代谢、耐受性和疗效的影响也为观察到的治疗反应差异提供了合理解释。

值得注意的是，尽管amivantamab联合lazertinib在OS方面表现优异，但研究人员指出，如果将该方案作为一线治疗，在疾病进展后使用MARIPOSA-2方案(amivantamab+CT±lazertinib)可能不合适。因此，奥希替尼联合化疗可能作为一线治疗的优选方案，而amivantamab联合治疗可作为二线选择。

该研究也存在一些局限性。首先，将gefitinib、erlotinib和icotinib归类为标准治疗(SoC)可能引入潜在偏倚，尽管这些一代TKI具有相似的疗效和安全性特征。其次，分析基于已发表的临床试验数据，可能受到混杂因素的影响。第三，由于不良事件数据主要来自总体人群而非亚组，无法分析不同临床病理特征患者的不良反应差异。第四，部分临床试验的OS数据尚不成熟，可能引入异质性。最重要的是，该网络Meta分析无法获取患者层面的详细数据，如特定的EGFR突变亚型或分子共存突变，这些因素可能显著影响治疗效果。

本研究通过大规模网络Meta分析为晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗提供了重要见解。研究不仅证实了奥希替尼联合化疗和amivantamab联合lazertinib在总体人群中的优越性，更重要的是首次系统揭示了不同临床病理特征患者的最佳治疗方案差异。这些发现强调了基于EGFR突变亚型、性别、年龄和种族等因素进行个体化治疗的重要性，为临床医生制定精准治疗策略提供了高级别证据。随着更多靶向药物的研发和联合治疗策略的探索，未来需要进一步的研究来优化不同患者亚群的治疗选择，最终改善晚期EGFR突变NSCLC患者的长期生存。