三氯生通过IL1B介导子宫内膜异位症的机制解码：网络毒理学、孟德尔随机化与分子对接研究

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Mechanistic decoding of triclosan-induced endometriosis via network toxicology, Mendelian randomization, and molecular docking

本研究针对环境污染物三氯生与子宫内膜异位症的机制关联尚不明确的问题，通过整合网络毒理学、孟德尔随机化（MR）和分子对接技术，发现三氯生可能通过激活IL1B、SRC、EGFR、KDR等关键靶点，调控MAPK、VEGF等信号通路，从而促进子宫内膜异位症发生。MR分析进一步证实IL1B与疾病风险存在因果关系。该研究为环境因素致病的分子机制提供了新证据。

　　

在女性生殖健康领域，子宫内膜异位症（Endometriosis）作为一种慢性炎症性疾病，影响着全球约10%的育龄女性，常导致盆腔疼痛、不孕等问题，但其发病机制至今仍未完全阐明。近年来，环境污染物尤其是内分泌干扰物（EDCs）在疾病发生中的作用日益受到关注。其中，三氯生（Triclosan）作为一种广泛存在于个人护理品、塑料制品中的抗菌剂，已被证实可在人体体液和组织中累积，并干扰雌激素信号通路，但其与子宫内膜异位症之间的具体机制关联仍是一片迷雾。

为揭开这一谜团，徐碧红等研究人员在《BMC Pharmacology and Toxicology》上发表了一项创新性研究，他们巧妙融合了网络毒理学、孟德尔随机化（MR）和分子 docking 三大技术，系统揭示了三氯生诱发子宫内膜异位症的潜在分子通路。该研究不仅预测了三氯生的毒性特征和药代动力学性质，还通过数据库筛选出19个三氯生与子宫内膜异位症的共同作用靶点，并进一步锁定IL1B、SRC、EGFR、KDR四个核心基因。尤为重要的是，团队利用MR分析首次从遗传学角度证实了IL1B表达与子宫内膜异位症风险之间的因果关系，并通过分子 docking 验证了三氯生与这些核心蛋白的稳定结合能力。这一系列发现为环境因素参与妇科疾病发病提供了强有力的分子证据，也为未来靶向干预策略的开发指明了方向。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：1）通过STITCH、SwissTargetPrediction等平台预测三氯生作用靶点，并从GeneCards、OMIM、TTD数据库获取疾病相关基因；2）利用STRING数据库构建蛋白互作（PPI）网络，并通过Cytoscape进行拓扑分析筛选核心靶点；3）采用clusterProfiler进行GO/KEGG富集分析揭示生物学通路；4）基于欧洲人群eQTL数据（OpenGWAS ID: eqtl-a-ENSG00000125538）和东亚人群子宫内膜异位症GWAS数据（OpenGWAS ID: bbj-a-114）进行孟德尔随机化分析；5）使用CB-Dock2进行分子 docking 验证结合能力。

初步网络评估三氯生毒性

研究首先通过ProTox-3.0和ADMETlab 2.0预测了三氯生的毒理学和药代动力学特征。结果显示三氯生具有低急性毒性，但可能引起肝损伤、生物利用度较差，并能激活芳香烃受体（AhR）和芳香酶等内分泌相关通路，这些特性为其干扰生殖内分泌系统提供了理论依据。

三氯生诱导子宫内膜异位症潜在靶点的识别

通过整合STITCH和SwissTargetPrediction的预测结果，研究共获得38个三氯生潜在靶点基因。同时，从GeneCards、OMIM和TTD数据库中筛选出2391个子宫内膜异位症相关基因。Venn图分析显示，两者存在19个重叠基因，这些基因可能在三氯生促进子宫内膜异位症发展中起关键介导作用。

PPI网络构建与hub基因鉴定

将19个共同靶点导入STRING数据库构建PPI网络，并使用Cytoscape进行可视化分析。拓扑分析识别出IL1B、SRC、EGFR和KDR四个核心基因（hub genes），它们在网络中具有较高的度中心性和拓扑重要性，提示这些基因可能在调控疾病相关通路中发挥枢纽作用。

共同靶点的GO和KEGG富集分析

GO分析表明，这些共同靶点显著富集于MAPK级联、ERK1/ERK2信号转导、对外源刺激的反应等生物过程；分子功能主要涉及蛋白酪氨酸激酶活性、转录因子结合等；细胞组分则富集于膜筏和微结构域。KEGG通路分析显示，这些基因显著参与化学致癌-受体激活、黏着斑、MAPK信号通路、VEGF信号通路、PI3K-Akt信号通路等。这些通路与炎症反应、细胞增殖和血管生成密切相关，进一步支持了三氯生通过调控炎症和激素相关通路影响子宫内膜异位症发展的假说。

孟德尔随机化分析

为验证核心基因与疾病的因果关系，研究团队进行了孟德尔随机化分析。他们利用IL1B表达的eQTL数据（31,684例欧洲个体）和子宫内膜异位症的GWAS数据（734例病例和102,372例对照，东亚人群）进行分析。结果显示，MR-Egger方法估计的OR值为2.66（95% CI: 1.32-3.51，P<0.05），表明IL1B表达升高可能增加子宫内膜异位症发病风险。敏感性分析包括加权中位数法、简单模型法等均得到一致结果，漏斗图和留一法分析均未发现明显的异质性或水平多效性，支持了结果的稳健性。

三氯生与核心靶点的分子对接

分子对接结果显示，三氯生与四个核心靶蛋白均能稳定结合，结合能介于-5.3至-5.9 kcal/mol之间。其中与KDR的结合最稳定（-5.9 kcal/mol），与IL1B、EGFR和SRC的结合能分别为-5.4、-5.3和-5.3 kcal/mol。对接结构显示三氯生通过氢键等相互作用与靶蛋白结合口袋中的关键氨基酸（如KDR的ASN923、IL1B的ARG66等）结合，从结构层面验证了三氯生直接作用于这些炎症和信号相关蛋白的可行性。

研究结论与意义

本研究通过整合多学科方法，系统揭示了三氯生可能通过调控IL1B等核心靶点，影响MAPK、VEGF等信号通路，从而促进子宫内膜异位症发生的分子机制。孟德尔随机化分析为IL1B与疾病之间的因果关系提供了遗传学证据，而分子对接则从结构层面验证了三氯生与关键蛋白的直接相互作用。这些发现不仅深化了对环境污染物致病的理解，也为子宫内膜异位症的预防和靶向治疗提供了新的分子靶点。值得注意的是，由于暴露（IL1B表达）和结局（子宫内膜异位症）的遗传数据来自不同 ancestry 的人群，结果的普适性需谨慎解读，未来仍需实验研究进一步验证这些分子机制。