DETEC-TB研究：基于青少年新发结核感染的家庭接触者主动筛查策略及成本效益分析

《BMC Infectious Diseases》：Detect early TB infection, evaluate contacts for TB (DETEC-TB) – a protocol for a prospective cohort study on active case finding for tuberculosis disease and tuberculosis infection source tracing

本研究针对结核病（TB）高负担地区病例发现率低的难题，提出通过连续T-SPOT.TB检测筛查青少年新发结核感染（IGRA转换），并追踪其家庭接触者（CCs）以发现活动性结核病源病例。结果显示，与传统基于活动性结核病例的接触者筛查相比，该策略可能显著提高结核病检出率（假设达14%），且成本效益更优。这一创新性“结核感染源追踪”（TBIST）策略为实现WHO终结结核病目标提供了新思路。

　　

结核病（Tuberculosis, TB）至今仍是全球传染病死亡的主要原因之一。2023年，全球有近1100万人新发结核病，其中约四分之一病例未被诊断或报告，这严重阻碍了世界卫生组织（WHO）提出的“2035年终结结核病战略”目标的实现。坦桑尼亚是结核病高负担国家，估计有29%的病例未被发现。传统的结核病主动病例发现（Active Case Finding, ACF）策略主要筛查活动性结核病患者的家庭接触者（Household Contacts, HCs），但仅能发现2%-7%的活动性结核病例。由于结核病通常在感染后2-5年才发病，当发现一个新发病例时，其感染源可能早已治愈、死亡或离开家庭，导致溯源困难。

为了解决这一难题，Amour等人在《BMC Infectious Diseases》上发表了DETEC-TB研究方案。该研究提出了一种创新思路：以青少年新发结核感染（而非活动性结核病）为“索引事件”，通过追踪其密切接触者，更接近传播事件发生的时间点，从而提高活动性结核病例的发现率。研究假设，与筛查活动性结核患者的接触者相比，筛查新发结核感染青少年的接触者，能发现更多处于传染期的源病例（预计比例可达10%-30%），且这一策略更具成本效益。

研究方法概述

本研究为一项为期5年的前瞻性队列研究，在坦桑尼亚达累斯萨拉姆结核病高发区开展。计划招募1200名13-15岁中学生，每4个月进行一次T-SPOT.TB检测（干扰素γ释放试验，IGRA），持续16个月，以区分基线感染（prevalent TB infection）、新发感染（incident TB infection，即IGRA由阴转阳）和持续未感染（persistent IGRA-negative）三类青少年。随后，从每类人群中选取部分青少年的家庭及其他密切接触者（Close Contacts, CCs，定义为年龄≥5岁、共同居住或长时间共享空气空间者）共400人，进行痰Gene X-pert检测和胸部X线检查，以发现活动性结核病病例。研究将比较三类青少年接触者中活动性结核病的检出比例，并采用微观成本法进行成本效益分析。

研究流程与样本量估算

研究通过多阶段整群抽样选取学校及学生。预计基线时15%的青少年（n=180）T-SPOT.TB阳性（既往感染），85%（n=1020）为阴性。阴性者随访16个月（约1.33年），按年转化率4%计算，预计有55例发生血清学转换（新发感染）。最终计划对50名新发感染、25名既往感染和25名持续阴性青少年的接触者进行筛查（每名青少年约4名接触者，总计400人）。样本量估算显示，若新发感染组接触者中结核病检出率达到14%（即28/200），将显著高于既往感染组（7%）和阴性组（1%）的检出率，且具有足够的统计效力（80%效能，α=0.05）。

T-SPOT.TB检测与结果判读

研究选用T-SPOT.TB test因其包含“临界（borderline）”结果类别，有利于系列检测的判读。检测通过显微镜手动计数斑点形成细胞（Spot Forming Counts, SFCs），判读标准严格依据厂家说明（见表4）。阳性结果为抗原孔SFCs减去阴性对照孔SFCs≥8；阴性为差值≤4且阳性对照孔有反应；临界值为差值5-7。无效结果则需重测。所有血样在采集后4小时内于20-22°C条件下运送至实验室，并在32小时内完成检测。

接触者筛查与结核病诊断

接触者筛查在青少年检测结果出具后4周内进行。所有接触者均接受结核病症状筛查（TB symptom questionnaire, TSQ）、体格检查、痰Gene X-pert检测和胸部X线检查。活动性结核病诊断依据坦桑尼亚国家结核病和麻风病规划（NTLP）标准：Gene X-pert阳性为微生物学确认病例；Gene X-pert阴性但具备症状、影像学提示或临床决定治疗者视为临床诊断病例。所有确诊患者均转诊至NTLP接受规范治疗。

数据分析与成本效益评估

主要结局指标为新发感染组接触者中微生物学确认的结核病比例，并与其余两组进行比较（使用卡方检验）。采用逻辑回归分析计算接触者患结核病的优势比（Odds Ratios），并利用多变量模型调整潜在混杂因素。成本效益分析将详细比较本研究策略（基于新发感染）与现行标准（基于活动性结核病病例的接触者筛查）的成本差异，计算增量成本效果比（Incremental Cost-effectiveness Ratio, ICER），即每多发现一例结核病所需的额外成本。

研究结论与意义

DETEC-TB研究提出了一种创新的结核病主动病例发现与感染源追踪（TBIST）策略。通过系统性地对青少年进行系列T-SPOT.TB检测，能够敏锐地捕捉到社区中新近发生的结核感染事件。进而，通过筛查这些新发感染青少年的密切接触者，有望更早地发现处于传染期的活动性结核病患者（即感染源），阻断后续传播链。理论上，此策略可比传统方法发现更多未被报告的结核病例，且可能更具成本效益。若成功验证，该策略将革新目前以症状或活动性病例为导向的筛查模式，为实现终结结核病目标提供关键技术支持。研究同时面临参与度、随访流失和社会 stigma 等挑战，将通过健康教育、电话提醒和精确定位等措施应对。该研究结果还将为在青少年等高危人群中推广结核感染预防性治疗（TPT）提供重要依据。