重症监护患者多重耐药菌定植对呼吸机相关下呼吸道感染和菌血症风险的前瞻性研究

《BMC Infectious Diseases》：Ventilator-associated lower respiratory tract infections and bacteremia in medical and surgical critical care patients colonized by multidrug-resistant bacteria

本研究针对重症监护病房(ICU)中多重耐药菌(MDRB)定植患者发生侵袭性感染的风险问题，开展了针对585例次内科ICU和外科ICU患者的观察性研究。结果表明，MDRB定植是后续发生匹配MDRB血流感染(HR 14.1)和呼吸机相关下呼吸道感染(HR 6.59)的独立危险因素。该研究证实了多部位采样MDRB筛查策略对指导个体化经验性抗菌治疗的重要临床价值。

　　

在重症监护病房(ICU)这个与死神赛跑的医疗前线，每一位患者都在与疾病进行着殊死搏斗。然而，就在医护人员全力救治的同时，一群看不见的敌人——多重耐药菌(MDRB)正悄然潜伏，它们对常规抗菌药物产生了强大的抵抗力，使得原本就危重的病情雪上加霜。血流感染(BSI)和呼吸机相关下呼吸道感染(LRTI)，特别是呼吸机相关肺炎(VAP)和呼吸机相关气管支气管炎(VAT)，是ICU患者最常见的并发症，伴随着高发病率和死亡率。据统计，ICU患者发生血流感染后死亡率高达35%-42%，而呼吸机相关肺炎则会显著延长机械通气时间、ICU住院时间和增加医疗成本。

更令人担忧的是，随着 extended-spectrum β-lactamase (ESBL)和 carbapenemase-producing Enterobacterales、multidrug-resistant (MDR)-Pseudomonas aeruginosa、MDR-Acinetobacter spp.、MDR-Stenotrophomonas maltophilia以及 methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)和 vancomycin-resistant enterococci (VRE)等多重耐药菌的日益流行，临床治疗面临着前所未有的挑战。这些耐药菌常常导致经验性抗菌治疗不当，最终增加患者死亡率。

尽管先前研究表明，肠道或鼻腔的MDRB定植往往先于侵袭性感染发生，但关于定植与感染之间关联强度和时间框架的证据仍不一致。不同研究在患者特征、筛查策略和采样部位等方面存在较大异质性，使得准确评估从定植进展为感染的风险变得困难。正是在这样的背景下，Torres等研究人员开展了这项重要研究，旨在明确内科ICU(MICU)和外科ICU(SCCU)患者中MDRB定植与后续BSI和呼吸机相关LRTI风险的关系。

本研究采用观察性、单中心设计，纳入573例连续收治的成年患者(共585例次入院)，所有患者均接受系统的多部位(鼻腔、咽部、直肠和腋窝)MDRB筛查培养。研究人员定期采集监测培养样本，并在疑似感染时进行血培养和气管内或支气管镜标本的(半)定量培养。通过 Cox回归模型分析MDRB定植与后续感染之间的关联，并计算阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。

研究结果显示，在585例次入院中，有201例(34.4%)检测到MDRB定植，共分离出261株MDRB。最常见的是ESBL-producing Enterobacterales(102株)，其次是MDR-S. maltophilia(45株)、carbapenemase-producing Enterobacterales(40株)、MDR-Gram-positive bacteria(35株)和MDR-P. aeruginosa(28株)。共发生21例MDRB血流感染，主要由革兰阴性菌引起(95.8%)。多变量分析显示，MDRB定植与后续MDRB血流感染独立相关(HR 14.1)。在430例次需要机械通气的患者中，157例(36.5%)发现MDRB定植，共发生25例由MDRB引起的呼吸机相关下呼吸道感染。MDRB定植同样与后续MDRB下呼吸道感染独立相关(HR 6.59)。

主要技术方法

本研究采用系统的多重耐药菌筛查策略，定期从鼻腔、咽部、直肠和腋窝多部位采集样本进行监测培养。使用脑心浸液肉汤进行MDRB富集培养，通过Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization time-of-flight Mass spectroscopy (MALDI-TOF MS)进行细菌鉴定。采用微孔板肉汤稀释法进行常规药敏试验，使用DNA微阵列技术检测基因型耐药标志物。血流感染和呼吸机相关下呼吸道感染的诊断遵循共识指南标准。

MDRB定植率

研究期间共进行了3,828次监测培养。MDRB定植发生率为34.4%，其中SCCU的定植率(39.5%)显著高于MICU(30.4%)。大多数患者(60.7%)被单一MDRB定植，其余患者被两种或三种MDRB联合定植。革兰阴性菌占主导地位(86.6%)，其中ESBL-producing Enterobacterales最为常见(57.5%)。不同采样部位的定植模式存在差异：MDR非发酵革兰阴性菌更常从咽部分离，而MDR-Enterobacterales和VRE则更多从腋窝-直肠样本中培养获得。

MDRB菌血症

研究期间共记录144例血流感染事件，涉及137例次入院(23.4%)。在MDRB定植患者中，共发生62例血流感染，其中21例由MDRB引起。90.4%的MDRB菌血症病例中，筛查培养分离株与血培养分离株具有一致性。MDRB菌血症在定植后中位3天发生，且MDRB定植患者中的发生率显著高于非定植患者。MDRB菌血症主要由革兰阴性菌引起(95.8%)，在MICU中以MDR-Enterobacterales为主，而在SCCU中MDR非发酵革兰阴性菌的比例几乎与MDR-Enterobacterales相当。

呼吸机相关下呼吸道感染

在430例次需要机械通气的患者中，157例(36.5%)检测到MDRB定植。研究期间共发生106例呼吸机相关下呼吸道感染事件(VAP 68例，VAT 38例)，其中31例(29.2%)由单一MDRB引起。MDRB定植患者发生MDRB下呼吸道感染的比例显著高于非定植患者。匹配分析显示，在12/15例MDRB VAP病例中，定植菌株与感染菌株具有一致性。

预测价值分析

MDRB定植对于匹配MDRB菌血症发生的PPV为9.5%，NPV为99.0%。不同MDRB的PPV存在差异：Gram-positives为2.8%，carbapenemase(OXA-48 type)-producing K. pneumoniae为12.1%，ESBL-Enterobacterales为7.2%，MDR-non-fermenting bacteria为10.8%。对于下呼吸道感染，MDRB定植的总体PPV为9.6%，NPV为97.8%。

风险因素分析

Cox回归模型显示，住院期间任何时间点的MDRB定植是后续MDRB菌血症(HR 14.1)和MDRB下呼吸道感染(HR 6.59)的独立危险因素。值得注意的是，入院时的MDRB定植仅与后续MDRB菌血症风险增加相关(HR 3.28)，而与MDRB下呼吸道感染无显著关联。

研究结论与意义

本研究证实了MDRB定植是ICU患者发生匹配侵袭性感染的重要危险因素。多部位采样策略(特别是咽部标本)对于全面评估MDRB定植状态和指导经验性抗菌治疗具有重要价值。研究结果强调了在ICU环境中持续进行MDRB筛查的必要性，尤其是在入院后的前2-3周内，因为这是MDRB定植获得的高峰期。

该研究的临床意义在于为ICU中MDRB感染的预防和管理提供了重要依据。极高的阴性预测值表明，MDRB筛查培养结果阴性可以高度排除后续发生匹配MDRB感染的可能性，这有助于避免不必要的广谱抗菌药物使用。而即使阳性预测值相对较低，定植状态的识别仍然为高危患者的早期干预和目标性预防提供了机会。

Torres等人的研究通过系统的监测策略和严谨的统计学分析，为理解MDRB定植与感染之间的关系提供了有力证据。在抗菌药物耐药性日益严重的今天，这种基于定植状态指导临床决策的策略，对于改善ICU患者预后、控制耐药菌传播以及优化抗菌药物管理都具有重要的实践意义。该研究发表在《BMC Infectious Diseases》杂志，为重症感染领域贡献了宝贵的临床证据。