GNE肌病临床病理与遗传特征新发现：单中心观察性研究揭示疾病异质性并拓展突变谱

《BMC Musculoskeletal Disorders》：Clinical, pathological and genetic characteristics of GNE myopathy: a single-center observational study

本研究针对罕见遗传病GNE肌病（又称镶边空泡肌病），通过回顾性分析6例患者的临床、病理及遗传学数据，系统描绘了该病的异质性特征。研究不仅确认了远端肌无力、股四头肌相对保留等典型表现，还首次在非印度人群中报道Beevor征、发现呼吸功能障碍等非典型特征。肌肉病理显示镶边空泡（RVs）、破碎红纤维（RRFs）等特征性改变，基因检测新发现5个GNE基因新变异位点（c.1691G>T等），显著拓展了该病的突变谱系，为精准诊断和治疗策略制定提供了重要依据。

　　

在遗传性肌肉疾病的神秘世界里，GNE肌病犹如一位戴着多重面具的“隐形杀手”。这种由GNE基因突变导致的罕见常染色体隐性遗传病，以进行性远端肌无力和肌肉组织中特征性的镶边空泡为主要特征。尽管该病早在1981年就被日本学者Nonaka首次描述，但其临床表现的异质性和遗传背景的多样性仍给临床诊断带来巨大挑战。更令人困扰的是，股四头肌相对保留这一典型特征并非在所有患者中都明显，而疾病进展速度的差异使得预后判断变得复杂。随着精准医疗时代的到来，深入揭示GNE肌病的临床谱系和遗传特征已成为当务之急。

在这一背景下，河北医科大学第二医院神经内科的邓金亮、王宁等研究人员在《BMC Musculoskeletal Disorders》上发表了最新研究成果。该研究通过对2017-2024年间确诊的6例GNE肌病患者进行系统性分析，旨在全面描绘中国人群中的疾病特征，并探索新的遗传变异位点。研究采用回顾性观察性设计，整合了临床评估、肌肉影像、神经生理学检查、肌肉活检病理和基因检测等多维度数据，力图构建完整的临床-病理-遗传关联图谱。

研究人员采用的关键方法包括：详细的临床资料收集与肌肉力量评估（采用医学研究委员会MRC量表）；血清肌酸激酶（CK）检测和神经生理学检查；肌肉磁共振成像（MRI）分析；肌肉活检及多种组织化学染色（包括HE、MGT、NADH-TR等）；以及基于二代测序（NGS）的GNE基因全外显子测序与Sanger测序验证。所有基因变异均按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南进行致病性分类。

临床特征异质性显著

研究结果显示，6例患者发病年龄跨度大（17-49岁），疾病持续时间1-30年不等。所有患者均表现为下肢远端无力，其中4例以足下垂为首发症状。值得注意的是，1例病程长达32年的患者出现了轮椅依赖、呼吸功能障碍（%FVC 76.3%）和Beevor征等严重表现，提示疾病进展与病程相关。肌肉MRI显示主要累及小腿前群和大腿后内侧肌群，而股四头肌特别是股外侧肌受累较轻，这一特征性分布模式为诊断提供了重要线索。

肌肉病理改变多样

肌肉活检显示5例患者存在镶边空泡，其中3例空泡位于肌纤维中央。两名患者出现破碎红纤维，提示线粒体功能异常。一例患者酸磷酸酶（ACP）染色显示酶活性增高，电镜观察发现肌细胞核周存在髓样结构和异常物质沉积，这些不常见的病理改变拓展了对GNE肌病病理特征的认识。

遗传谱系进一步丰富

基因分析共发现10个变异位点，包括9个错义变异和1个移码变异。其中5个为新发现变异：c.1691G>T（p.G564V）、c.1877 C>G（p.A626G）、c.935_936insAA（p.H312fs）、c.1247 A>T（p.K416M）和c.974 C>T（p.A325V）。此外，3例患者携带热点变异p.D207V，这一变异在中国人群中较为常见，可能与较温和的表型相关。

讨论与意义

本研究通过多维度数据分析，证实了GNE肌病在临床表现、影像学特征和病理改变方面存在显著异质性。特别是Beevor征和呼吸功能障碍的发现，提示临床医生需要关注非典型表现。遗传分析不仅发现了5个新变异位点，还为中国人群的基因诊断提供了重要参考。

值得注意的是，神经生理学检查显示部分患者存在神经源性损害模式，这可能与慢性肌病导致的“假性神经源性”改变或周围神经轴突的唾液酸化不足有关。这一发现提示在诊断过程中需结合多模态检查结果进行综合判断。

从治疗角度看，随着日本于2024年批准乙酰神经氨酸缓释制剂用于GNE肌病治疗，准确诊断和早期干预变得尤为重要。本研究建立的临床-遗传关联数据将为患者分层和个性化治疗提供理论基础。

总之，该研究不仅深化了对GNE肌病疾病特征的认识，拓展了遗传突变谱系，还为临床诊断和治疗策略制定提供了重要依据。未来需要更大样本的多中心研究和长期随访数据，以进一步揭示基因型-表型关联，推动靶向治疗的发展。