木糖醇预防发育迟缓（PDDaX）试验：一项评估马拉维4-8岁儿童神经发育结局的巢式队列随访研究方案

《Trials》：The Prevention of Developmental Delay and Xylitol (PDDaX) trial: study protocol of a nested cohort follow-up from the PPaX (Prevention of Prematurity and Xylitol) trial examining neurodevelopmental outcomes among offspring at 4–8 years of age in Malawi

本刊推荐：为探究孕期木糖醇干预对子代长期神经发育的影响，研究团队开展了PDDaX试验。该研究对PPaX试验（证实孕期使用木糖醇口香糖可降低早产和低出生体重儿风险）的子代进行巢式队列随访，旨在评估4-8岁儿童的认知、执行功能、社会情感等多维度神经发育结局。研究结果将明确木糖醇暴露是否存在长期获益或风险，对改善马拉维等资源有限地区的母婴健康策略具有重要潜在意义。

　　

在全球范围内，确保儿童不仅能够生存，更能健康成长，获得支持其能动性、解决问题能力以及学业和人际成功的神经发育能力，是一项优先事项。然而，早产是导致全球儿童死亡和残疾的首要原因。因此，在努力降低早产风险的同时，必须确保干预措施不会对暴露于干预的子代造成长期的伤害或残疾。

牙周病，包括牙龈炎和牙周炎，被定义为牙龈组织的慢性感染和炎症。在孕期，牙周病与系统性炎症和不良健康结局相关，特别是显著增加早产和低出生体重儿的发生风险。早产是一个健康差异问题，在全球资源匮乏的社区中发生率更高。在马拉维，尽管临床试验环境中的比率有所不同，但估计高达77%的孕妇和近期产后个体受到牙周病的影响，同时马拉维也是全球早产率最高的国家之一。

近期完成的一项在马拉维利隆圭开展的整群随机试验——预防早产和木糖醇（PPaX）试验表明，一种简单、易得且低成本的干预措施，即在妊娠20周前开始并持续每日两次使用木糖醇口香糖直至分娩，可以改善口腔健康，并显著降低早产或低出生体重儿的发生率。该试验共有10,069名孕妇参与，结果显示，与活性对照组相比，使用木糖醇口香糖的参与者早产风险降低了24%，低出生体重儿风险降低了30%，且未记录到与木糖醇干预相关的母体不良事件。

鉴于早产与神经发育结局的关联，以及宫内炎症和感染暴露与不良神经发育结局（如海马髓鞘化减少）相关的证据，评估木糖醇干预通过减轻母体炎症可能为新生儿带来的长期益处具有明确的理论基础。木糖醇本身已知能独立减少促炎信号传导。因此，有必要对PPaX试验参与者的存活子代进行长期随访，以客观评估孕期木糖醇暴露是否存在长期的神经发育获益或风险。

在此背景下，研究人员设计了预防发育迟缓与木糖醇（PDDaX）试验，这是一项前瞻性巢式队列研究，旨在评估PPaX试验中出生的1000名4-8岁儿童的神经发育结局。该研究将比较木糖醇暴露组与未暴露组儿童在认知、执行功能、社会情感发展、大运动技能、精细运动技能和语言等方面的差异。主要结局指标是考夫曼儿童评估量表第二版（KABC-II）的心理加工指数所确定的总体认知得分。此外，研究还将评估儿童的听力、视力、口腔健康状况，并探索母亲孕期口腔健康在木糖醇暴露与子代神经发育关系中的中介作用。

为开展此项研究，研究人员主要应用了以下关键技术方法：基于PPaX试验数据库，随机选取1000名4-8岁儿童（按早产/足月、木糖醇暴露/未暴露分层）构成巢式队列；由经过严格培训的社区卫生工作者使用一系列经过验证的神经发育评估工具（包括KABC-II、EF Touch、国际发展与早期学习评估IDELA、马拉维发育评估工具MDAT、早期儿童发展测量锚定项目AIM-ECD、优势与困难问卷SDQ）对儿童进行多维度评估；同时，由牙科医生对儿童及其母亲（若可用）进行世界卫生组织标准的口腔健康检查，并收集部分参与者的口腔微生物样本（龈下菌斑和口腔拭子）进行生物样本库储存以备后续机制研究。

研究结果

研究设计与实施

PDDaX试验是一项前瞻性巢式队列研究，随访对象为其母亲曾参与PPaX试验的儿童。研究采用分层随机抽样，计划纳入1000名4-8岁儿童，分为四个亚组：足月木糖醇暴露组（n=250）、足月非暴露组（n=250）、早产木糖醇暴露组（n=250）、早产非暴露组（n=250）。这种分层设计旨在控制早产本身对神经发育的潜在混杂影响，并评估木糖醇效应在不同人群中的差异。研究在马拉维国家健康科学研究委员会、华盛顿大学和贝勒医学院机构审查委员会批准下进行，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT05361122）。所有评估均在贝勒医学院儿童基金会马拉维中心进行，参与者交通费用得到补偿。评估过程包括人口学问卷、神经发育测试（分两次访视完成）、听力视力筛查以及口腔健康检查。

神经发育评估工具的应用与比较

研究采用了六种经过验证的神经发育评估工具，以适应马拉维的环境并确保评估的全面性和有效性。主要工具KABC-II被用作评估总体认知功能的金标准。其他工具如EF Touch（评估执行功能）、SDQ（评估社会情感行为）、MDAT（马拉维本土化发育筛查工具）、IDELA和AIM-ECD则用于补充评估不同发育领域。研究的一个重要次要目标是评估MDAT等较简短工具与KABC-II相比，在识别认知发育迟缓方面的敏感性和特异性，旨在为资源有限地区寻找更简便有效的筛查方法。所有评估人员（社区卫生工作者）均接受了由专家主导的严格培训和质量控制，包括课堂学习、模拟操作、直接观察考核和认证，并进行视频录制以持续监控评分者间信度和防止评估偏差。

主要结局：认知功能

研究的主要结局是KABC-II的心理加工指数（MPI）。分析将基于意向治疗原则（按母亲在PPaX试验中的整群随机分组）。由于美国常模可能不适用于马拉维儿童，研究人员将使用足月非暴露组儿童的得分分布作为参考，生成Z分数来进行标准化比较。发育迟缓将被定义为Z分数低于足月非暴露组均值1个标准差以上。研究假设，与未暴露组相比，孕期木糖醇暴露组儿童的总体认知得分更高，即神经发育结局更优。统计分析将采用线性回归模型，分别对足月组和早产组进行比较，并调整潜在的混杂因素（如父母教育水平、性别、营养不良状况、疟疾感染史等）。

次要结局：多维度发育与健康状况

除了主要认知结局，研究还将系统评估一系列次要结局：

1. 1.
   其他神经发育领域：包括执行功能（EF Touch）、社会情感发展（SDQ）、大运动和精细运动技能（MDAT, IDELA, AIM-ECD）、语言能力（KABC-II, MDAT, IDELA, AIM-ECD）等。同样，将使用足月非暴露组作为参考计算Z分数，并比较木糖醇暴露组与非暴露组在各领域得分的差异。
2. 2.
   感觉功能：所有儿童将接受听力（HearTest）和视力（Snellen图表）筛查。将比较两组儿童在听力和视力损伤发生率上的差异。
3. 3.
   口腔健康：评估儿童当前的口腔健康状况（龋齿、牙周病指标如探诊出血等），并比较木糖醇暴露组与非暴露组是否存在差异。同时，对于可联系到的母亲，也将评估其当前（产后4-8年）的口腔健康，比较孕期是否使用木糖醇对其长期口腔健康的影响。
4. 4.
   中介分析：利用PPaX试验中已有的部分母亲孕期口腔健康数据，探索母亲孕期口腔健康改善是否在木糖醇暴露与子代良好神经发育结局之间起中介作用。
5. 5.
   工具验证：评估MDAT（单独或联合IDELA、AIM-ECD等工具）在识别认知发育迟缓（以KABC-II MPI为金标准）方面的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确度，为当地筛查工具的选择提供证据。

安全性监测

作为一项观察性随访研究，PDDaX试验不涉及新的干预措施，因此严重不良事件的风险极低。尽管如此，研究仍设立了临床指导委员会，负责监督试验安全、数据质量和方案依从性。任何不良事件都将被记录、评估并按照规程上报。

研究结论与意义

PDDaX试验是PPaX试验的重要延伸，其核心在于探究孕期木糖醇这一简单、低成本干预措施对子代的长期神经发育影响。PPaX试验已证实木糖醇能有效降低早产、低出生体重和新生儿死亡风险，并减轻孕妇牙龈炎症。如果PDDaX试验进一步证明木糖醇暴露对子代神经发育存在益处或至少无危害，那么木糖醇口香糖将极有可能成为改变马拉维及类似环境中孕产期保健模式的有力工具。它将提供一个兼具防早产和潜在促儿童健康发展双重效益的极佳范例。

反之，如果发现任何长期神经发育方面的风险，则需要对木糖醇在孕期的广泛应用持谨慎态度。无论结果如何，PDDaX试验所获得的关于4-8岁儿童神经发育的详实数据，以及其对不同评估工具在非洲资源有限环境下应用效果的比较，都将为全球儿童健康领域提供宝贵的科学证据。研究结果有望为制定基于证据的、综合性的母婴健康干预策略提供关键依据，最终实现不仅让儿童存活，更能让其茁壮成长的全球目标。

该研究方案已发表于《Trials》杂志，其结果的揭晓备受期待。