未经治疗的脑海绵状血管畸形患者中的癫痫发作与癫痫：一项基于人群的前瞻性队列研究

《Neurology》：Seizures and Epilepsy in Patients With Untreated Cerebral Cavernous Malformations: A Prospective, Population-Based Cohort Study

长期随访显示，33%的CCM患者会出现癫痫发作，年龄增长和初次就诊伴随癫痫是主要风险因素。首次无诱因癫痫后10年复发率达80%，但及时启动抗癫痫药物（ASM）治疗可将复发风险降低64%。大部分CCM相关癫痫（CRE）患者2年内（82%）和5年内（62%）实现癫痫自由，且以单药治疗为主。研究结果为CCM患者临床决策提供了长期循证依据。

　　脑动静脉畸形（Cerebral Cavernous Malformations, CCM）是一种常见的脑血管异常，通常在无症状的情况下被发现，但有时也会导致癫痫发作或其他神经系统症状。在临床实践中，如何处理CCM患者并决定是否进行干预是一个复杂的问题，因为缺乏足够研究支持。本文通过一项长期随访研究，探讨了CCM患者在未接受干预的情况下癫痫发作的发生率及影响因素，旨在为患者和医生提供更明确的决策依据。

### 研究背景与目的

CCM是一种脑内血管结构异常，其特点为血管壁的异常扩张和血流动力学的改变。尽管这些病变在某些情况下可能无症状，但它们有时会引发癫痫发作，尤其是当病变部位发生出血时。研究者发现，CCM与癫痫之间的关系可能与血铁沉积、局部炎症反应和胶质增生等因素有关。然而，目前关于CCM相关癫痫（CCM-related epilepsy, CRE）的长期随访研究仍然有限，这使得治疗决策难以做出。

因此，本研究的目标是评估在长期随访中，未接受CCM干预的患者发生癫痫发作的频率及其相关风险因素。研究者特别关注了以下几种情况：任何一次就诊后出现癫痫发作、首次癫痫发作、首次癫痫发作后癫痫复发，以及在CRE诊断后2年和5年实现癫痫发作自由的比例。

### 研究方法

这项研究是一项基于人群的前瞻性队列研究，研究对象是1999年至2003年以及2006年至2010年间在苏格兰首次被诊断为CCM的成年人。诊断依据包括脑部磁共振成像（MRI）或病理学检查。研究者通过多种途径收集数据，包括全国范围内的神经科、神经外科、卒中医学、放射学和病理学专家网络，以及医院出院记录和死亡证明的中央注册系统。研究期间，患者接受了年度随访，包括医生记录和自我报告问卷。

为了评估癫痫的发生情况，研究者采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型。他们考虑了多个变量，包括患者的年龄、性别、初次就诊类型（癫痫发作、出血或非出血性局灶神经功能缺损）、是否存在颞叶或大脑皮层的CCM、最大CCM直径、是否为多发性CCM以及是否使用抗癫痫药物（ASM）等。研究者还评估了这些变量对癫痫复发和癫痫发作自由的影响。

### 研究结果

研究共纳入300名CCM患者，其中159名女性（53%），平均年龄为44岁（四分位距为32–57岁）。在15年的中位随访期间，有98名患者（33%）经历了癫痫发作，其中89名是明确与CCM相关的癫痫发作，9名可能是与CCM相关的癫痫发作。年龄和初次就诊时出现癫痫发作是癫痫发作发生的主要风险因素。

在未出现癫痫发作的患者中，有189人（63%）在10年内首次出现癫痫发作，发生率为6%（95%置信区间为2%–9%）。这些首次癫痫发作的患者大多在初次就诊时未出现癫痫，但其CCM位置可能与癫痫的发生有关。在首次癫痫发作后，64名患者中49名（77%）在10年内出现了癫痫复发，这一比例在使用ASM治疗的患者中明显降低（调整后风险比为0.36，95%置信区间为0.19–0.70，p = 0.003）。

在CRE诊断后的随访中，110名患者中75名（68%）在2年内实现了癫痫发作自由，60名（55%）在5年内实现了癫痫发作自由。这些患者中，大多数使用ASM单药治疗，而使用多种ASM的患者癫痫控制效果并不明显。此外，研究者发现，在初次就诊时出现癫痫的患者，其癫痫复发风险较高，尤其是未接受ASM治疗的患者。

### 研究讨论

研究结果表明，CCM相关癫痫的发生率相对较低，尤其是在初次就诊时未出现癫痫的患者中。然而，一旦发生首次癫痫，复发风险高达80%，这支持了在首次癫痫后诊断CRE并开始ASM治疗的临床实践。同时，大多数患者在长期随访中能够实现癫痫发作自由，尤其是在使用ASM单药治疗的情况下。

对于未出现癫痫的CCM患者，研究发现他们发生首次癫痫的风险较低，这可能意味着在无症状的情况下，不需要立即开始ASM治疗。然而，研究者也指出，由于CCM的高发病率，部分患者可能在无症状的情况下被误诊或漏诊，因此在临床实践中仍需谨慎对待。此外，研究还强调了年龄、CCM位置和多发性CCM等变量在预测癫痫发作和复发中的作用。

### 临床意义

本研究的结果对临床实践具有重要的指导意义。首先，它表明CCM患者在未接受干预的情况下，发生癫痫的风险相对较低，尤其是初次就诊时无癫痫发作的患者。因此，对于这些患者，可能不需要立即开始ASM治疗。其次，对于已经发生首次癫痫的患者，复发风险较高，尤其是在未接受ASM治疗的情况下，这支持了在首次癫痫后进行ASM治疗的建议。

此外，研究还发现，大多数患者在长期随访中能够实现癫痫发作自由，尤其是在使用ASM单药治疗的情况下。这表明，对于某些患者，长期的医学管理可能足以控制癫痫发作。然而，对于那些出现药物难治性癫痫的患者，手术干预可能是必要的，尽管目前尚缺乏大规模的随机对照试验来验证手术的效果。

研究还指出，年龄是一个重要的预后因素。年轻患者发生癫痫的风险更高，这可能与CCM的早期症状或更高的发作频率有关。因此，在决定是否进行干预时，医生应考虑患者的年龄因素，以平衡长期风险和短期干预的潜在副作用。

### 研究局限性

尽管本研究提供了重要的临床数据，但也存在一些局限性。首先，研究中可能存在信息性截尾（informative censoring），因为患者在发生CCM干预时被截尾，这可能影响结果的准确性。其次，研究依赖于医院记录和年度问卷，可能遗漏了一些事件。此外，研究中未能区分一些难以诊断的癫痫类型，如偏头痛发作和Todd麻痹，这可能影响癫痫的分类。

### 结论

本研究通过长期随访，揭示了CCM患者发生癫痫和癫痫复发的风险因素，为临床决策提供了新的依据。对于初次就诊时无癫痫的患者，发生首次癫痫的风险较低，但医生仍需谨慎评估。对于已经发生首次癫痫的患者，复发风险较高，特别是在未接受ASM治疗的情况下，因此需要及时开始药物治疗。同时，大多数患者在长期随访中能够实现癫痫发作自由，这表明医学管理在某些情况下是有效的。然而，对于药物难治性癫痫的患者，手术干预可能是一个合理的选项，尽管需要进一步的随机对照试验来验证其效果。

本研究的结果有助于提高对CCM相关癫痫的认识，并为患者和医生提供更全面的信息，以便做出更合理的治疗决策。未来的研究应进一步探讨手术干预的时机和方法，以及ASM治疗的长期效果，以更好地指导临床实践。