基于共识的专家建议：关于“消失性白质”疾病的诊断与临床管理

《Neurology》：Consensus-Based Expert Recommendations for Diagnosis and Clinical Management of Vanishing White Matter

本研究通过德尔菲专家共识流程，制定vanishing white matter（VWM）的诊断和管理指南，涵盖基因检测、MRI特征、疾病进展预测、预防急性恶化措施（如抗热治疗、抗生素使用、头盔防护）、药物选择（避免ISR激活药物）、癫痫管理及妊娠护理等，并开发了患者管理卡以促进医患沟通。

　　### 消失性白质病（VWM）的诊断与管理指南

消失性白质病（Vanishing White Matter, VWM）是一种罕见的白质疾病，其特征是中枢神经系统（CNS）白质的退化。这种疾病通常在受到如发热和轻微头部外伤等压力因素后加重。VWM是由EIF2B1-5基因的双等位基因致病性变异所引起的，这些变异导致eukaryotic initiation factor 2B（eIF2B）的活性降低，从而引发整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）的失调。目前，虽然尚无根治或改变疾病进程的治疗方法，但已有多个ISR治疗靶点被识别，包括两种正在临床试验中的化合物：Guanabenz（欧洲临床试验注册编号：EudraCT 2027-001438-25，CTIS 2023-503320-89-00）和ABBV-CLS-7262（Fosigotifator，ClinicalTrials.gov编号NCT05757141和NCT06594016），它们通过间接或直接激活eIF2B来起作用。

随着科学研究的不断深入和临床试验的增加，对VWM患者提供更明确的临床指导变得尤为迫切。一项针对63个家庭的研究进一步强调了这一需求，表明明确的指南对于改善全球范围内的VWM护理至关重要。因此，本研究旨在制定基于专家共识的VWM诊断和临床管理建议，以提升护理质量和统一治疗标准。

### 研究方法

本研究由一个国际专家联盟发起，该联盟包括9名专注于VWM及白质营养不良的成人和儿童神经科医生。联盟通过实时Delphi共识程序（2024年4月5日至6月1日）制定了VWM护理建议。该程序包含四个主要步骤：（1）专家和患者倡导者会议，确定讨论主题并起草初步建议；（2）系统文献回顾，收集支持或反对这些建议的证据；（3）执行实时Delphi程序，达成一致意见；（4）达成适用于非专业人员的建议内容，包括患者管理卡片的制作。

专家小组由26名候选成员组成，其中25人接受了邀请，24人参与了投票。小组成员包括VWM联盟成员（9名）、其他白质营养不良专家（6名）、以及具有相关经验的专科医生，如内分泌科医生（3名）、儿科妇科医生（1名）、遗传学家（2名）、儿科重症监护医生（2名）和复杂护理儿科医生（1名）。专家在讨论建议时，可以基于自己的专业知识进行投票，但若对某些陈述缺乏足够的了解，也可以选择不参与投票。患者代表咨询委员会由5名来自不同患者倡导组织的患者代表组成，如VWM Families Foundation、United Leukodystrophy Foundation和Vereniging Volwassenen, Kinderen en Stofwisselingsziekten。

### 研究结果

研究共形成了43项基于共识的建议，涵盖VWM的诊断和临床管理。这些建议分为多个部分，包括诊断、疾病进展预测、预防急性衰退的措施以及药物使用等。所有建议的强度和证据支持情况均在eTable 3中列出，而具体的投票结果和分类则在eTable 4中呈现。

在诊断方面，专家一致认为VWM的诊断应结合临床特征、脑部MRI特征和遗传确认。MRI特征包括白质的高信号、扩散受限、脑室扩张、白质信号逐渐接近脑脊液（CSF）等。对于MRI特征不明确的情况，建议转诊至专门的白质营养不良中心进行评估。此外，如果发现单个EIF2B1-5基因的致病性或可能致病性变异，应进一步寻找第二个变异以确认诊断。若MRI特征符合VWM，但未发现任何致病性变异，建议寻找其他可能的诊断，如线粒体白质营养不良症。

在疾病进展预测方面，专家一致认为年龄和基因型是主要的预测因素，其中年龄是最重要的。通常，早期发病的患者病情进展更快，预后更差。已知的基因型可以帮助预测疾病进展，但新变异的存在使得预测更加复杂。此外，急性发作的频率和癫痫的存在也是预测疾病进展的重要指标。

在预防急性衰退方面，专家建议采取多种措施，包括避免发热和使用退烧药、在发热感染时使用抗生素、佩戴头盔以减少头部外伤风险、避免可能引起急性衰退的药物、在手术前进行充分的感染预防和监测等。此外，对于可能引发急性衰退的药物，如某些麻醉剂，应谨慎使用，并优先考虑非ISR激活的替代药物。

在药物使用方面，专家建议避免可能激活ISR的药物，因为这些药物可能诱发急性衰退。然而，如果某些药物是唯一可行的选择，应在权衡其风险与治疗需求后使用。例如，对于需要使用麻醉剂的患者，建议优先选择不会影响ISR的药物，如丙泊酚。对于某些药物，如对乙酰氨基酚，其对ISR的影响尚不明确，因此在使用时需谨慎。

在慢性疾病管理方面，专家建议对癫痫进行及时治疗，因为癫痫可能加速疾病进展。同时，保持良好的营养状态是管理VWM的重要措施，特别是通过鼻饲管喂养来确保足够的营养摄入。对于女性患者，由于卵巢功能减退是常见的并发症，建议在月经周期评估中及时发现并处理这一问题。此外，应关注骨健康，特别是骨质疏松的风险因素，如年龄、活动能力、营养状况、钙和维生素D水平以及雌激素状态。

在妊娠和分娩管理方面，专家一致认为需要特别关注，因为妊娠和分娩可能诱发急性恶化。建议在妊娠期间进行密切监测，并在分娩时确保有产科、神经科和重症监护团队的支持。

### 讨论

本研究提供了基于专家共识的VWM诊断和临床管理指南，旨在改善全球范围内的护理质量。通过实时Delphi方法，我们能够整合来自不同国家的专家意见，从而形成一致的建议。然而，由于专家选择可能存在偏倚，建议的强度和内容可能受到一定影响。尽管如此，类似的方法已在其他白质营养不良疾病中被证明是有效的。

VWM的罕见性要求全球范围内的合作研究，因此建立统一的临床标准至关重要。本研究的建议有助于改善VWM的全球管理，为当前的护理和未来的治疗研究提供支持。然而，目前的研究仍存在一些证据缺口，特别是在药物使用方面。建议的制定主要基于基础研究和专家意见，缺乏充分的临床证据。因此，未来的研究需要进一步探索这些药物对VWM患者的影响，并建立更明确的治疗策略。

此外，VWM的管理需要在避免压力因素和维持正常生活活动之间找到平衡。专家强调，与患者和家属进行充分的沟通和讨论，以平衡生活质量目标与潜在的急性衰退风险，是非常重要的。这些建议应作为一般性指导，而具体的治疗决策仍需根据患者的个体情况来制定。

### 结论

本研究为VWM的诊断和管理提供了基于专家共识的指南，旨在弥合有限的科学证据与临床和家庭的实际需求之间的差距。这些建议有助于提高全球范围内VWM患者的护理质量和治疗效果，同时为未来的研究和治疗策略提供了方向。通过国际专家的共同努力，我们希望为VWM患者及其家属提供更全面的支持，并推动这一领域的进一步发展。