计算机辅助的药物再利用：针对GroEL的抗菌剂

《British Journal of Pharmacology》：A computer-aided drug repurposing: the antibacterial agents targeting GroEL

本研究通过建立包含目标筛选、药物筛选（利用DrugBank、antiBac-Pred数据库及分子对接和动力学模拟）和体外实验的新计算工作流，发现daprodustat和ezetimibe对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌有效，且与PAβN联用增强抗菌效果，验证了非抗生素药物重定位为抗菌疗法的可行性。

摘要

背景与目的

药物再利用（Drug Repurposing, DR）为传统的药物发现提供了一种有吸引力的替代方案，通过将已批准的药物应用于新的适应症来降低风险和成本。计算方法在药物再利用的早期阶段发挥着重要作用，而开发出强大的计算工作流程可以加速抗生素的发现。

实验方法

我们建立了一个新的计算工作流程，包括三个关键步骤：靶点筛选（基于CEG 2.0数据库）、药物筛选（利用DrugBank数据库、antiBac-Pred数据库、分子对接和分子动力学[MD]模拟）以及体外抗菌实验。

主要结果

我们的工作流程识别出多种可商业获得的药物，这些药物被预测能够靶向细菌伴侣蛋白GroEL。抗菌实验表明，daprodustat和ezetimibe对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌 ΔtolC具有抗菌活性。值得注意的是，外排泵抑制剂PAβN增强了daprodustat对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌效果，同时提高了ezetimibe对金黄色葡萄球菌的抗菌效力。分子动力学模拟证实这两种药物都能稳定地与金黄色葡萄球菌或大肠杆菌的GroEL结合，这与抗菌实验结果一致。

结论与意义

本研究验证了我们将非抗菌药物重新用作抗菌剂的计算工作流程的有效性，表明基于计算机的药物再利用是一种可行的策略，可用于发现治疗癌症、糖尿病和COVID-19等疾病的新方法。此外，daprodustat与外排泵抑制剂（如PAβN）的联合使用代表了一种针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌病原体的有前景的治疗方案。

图形摘要

利益冲突声明

作者们没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向相应作者提出合理请求后获取。部分数据可能因隐私或伦理限制而无法提供。此外，本研究生成的数据集可在以下数据库中找到：

• 本研究涉及的所有已批准药物：DrugBank (https://go.drugbank.com/)。

• 本研究生成的药物的抗菌数据：antiBac-Pred (https://www_way2drug.com/antibac/)。

• 本研究涉及的所有细菌的关键蛋白质数据：CEG 2.0 (http://gepa.org.cn/ceg/index.html)。