综述：针对慢性原发性疼痛的药物开发的新方法：一项系统评价

《British Journal of Pharmacology》：Novel approaches for drug development against chronic primary pain: A systematic review

本文系统回顾了2014年1月至2024年7月期间进行的I-III期临床试验，旨在解决慢性原发性疼痛（CPP）如纤维肌痛（FM）、复杂区域疼痛综合征（CRPS）和慢性腰背痛（CLBP）的治疗难题。传统药物如抗抑郁药和抗癫痫药效果有限，新型靶向药物如TRPA1和P2X7抑制剂、大麻素（CBD, THC）及精神活性物质（裸盖菇素）成为研究热点。尽管多种复方疗法和干细胞治疗进入临床试验，但尚未有突破性疗法。研究指出，异质性患者群体和神经炎症机制是阻碍因素，未来需结合多学科治疗和精准医学策略。

　　慢性原发性疼痛（Chronic Primary Pain, CPP）是一种影响全球约20%人群的常见疾病，其持续时间超过3个月，并伴随显著的情绪困扰，但缺乏明确的病因。CPP通常与多种共病相关，包括心理障碍和代谢异常，这使得其治疗变得尤为复杂。尽管传统的镇痛药物，如非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿片类药物，以及辅助镇痛药，如加巴喷丁类药物和三环类抗抑郁药，已被广泛使用，但这些药物在改善疼痛方面效果有限，且常伴随严重的副作用，如成瘾性、耐受性和认知功能障碍，给社会、经济和医疗系统带来了沉重的负担。因此，寻找新的治疗靶点和药物疗法对于改善CPP患者的疼痛和生活质量至关重要。

### CPP的病理机制与治疗现状

CPP的机制通常不符合传统的“伤害性”疼痛或“神经病理性”疼痛分类，而是以“nociplastic”（异常感觉处理导致的疼痛）为主。nociplastic疼痛是由中枢神经系统（CNS）对感觉输入的过度反应引起的，常伴随神经炎症和免疫细胞的异常活动。微胶质细胞和星形胶质细胞在慢性疼痛的发展中起着关键作用，它们通过改变突触可塑性，导致中枢敏感性，进而加剧疼痛。此外，神经炎症、免疫反应、心理社会因素和自身免疫（如与疼痛相关的自身抗体）都被认为是CPP的重要机制。

在FM（纤维肌痛）、CRPS（复杂区域疼痛综合征）和CLBP（慢性低背痛）这三种最常见的CPP类型中，FM主要表现为全身肌肉骨骼疼痛，CRPS通常由轻微创伤引发，而CLBP则可能与脊柱结构异常有关。这些疾病都表现出自发性疼痛、痛觉过敏和异常感觉，但其治疗效果往往不理想。现有的研究主要集中在已有药物的再利用上，如抗抑郁药、抗癫痫药、致幻剂、免疫调节剂和抑制剂，但鲜有突破性的新药被开发出来。尽管一些研究涉及新的治疗靶点，如TRPA1受体抑制剂、P2X7嘌呤受体抑制剂和SST4受体激活剂，但大多数临床试验并未显示出显著的疗效。

### 近十年的临床试验概况

在过去的十年中，许多临床试验集中在CPP的药物再利用上，但原创新药的开发较少。这些试验主要涉及抗抑郁药、抗癫痫药、致幻剂、免疫调节剂等。其中，针对CB（大麻素受体）、谷氨酸、GABA（γ-氨基丁酸）、神经炎症和免疫机制的药物显示出更大的潜力。例如，CBD（大麻二酚）和esketamine（盐酸右旋美沙酮）在所有三种CPP中均被测试过，尽管它们的机制与压力-疼痛相互作用有关，但尚未有明确的突破性成果。

在FM的治疗中，一些药物如pregabalin（普瑞巴林）和mirogabalin（米罗加宾）在临床试验中显示出一定的疗效，但并未在所有试验中都取得显著的成果。此外，一些试验还涉及抗抑郁药如duloxetine（度洛西汀）和sertraline（舍曲林）的再利用，以及某些新型药物如PSilocybin（裸盖菇素）和CBD的组合疗法。然而，许多试验因样本量不足、研究设计缺陷或患者异质性而未能取得显著结果。

在CRPS的治疗中，一些研究涉及免疫调节药物如anakinra（阿那金拉）和mycophenolate mofetil（霉酚酸酯），但效果并不理想。此外，一些试验还测试了新型药物如fasinumab（法西努单抗）和tanezumab（坦尼珠单抗），这些药物通过抑制神经生长因子（NGF）发挥作用，但尚未被批准用于治疗CRPS。

对于CLBP，一些试验涉及针对NGF、TGFα（转化生长因子α）和CGRP（降钙素基因相关肽）的药物，如tanezumab和fasinumab。此外，一些试验还测试了NMDA受体拮抗剂如ketamine（氯胺酮）和esketamine，这些药物在某些试验中显示出一定的疗效，但仍在进一步研究中。

### 新型治疗靶点的探索

近年来，一些新型治疗靶点被提出，如TRPA1受体抑制剂、P2X7受体抑制剂和SST4受体激活剂。这些药物通过抑制神经炎症和改变神经可塑性来发挥作用。例如，TRPA1受体抑制剂可以减少由寒冷或化学刺激引起的疼痛，而P2X7受体抑制剂则可以调节细胞内信号传导，减少炎症反应。此外，一些研究还探索了大麻素受体的激活，如CBD和THC（四氢大麻酚）的组合疗法，以及基于GABA的正向变构调节剂和谷氨酸受体拮抗剂。

### 挑战与未来展望

尽管近年来在CPP的治疗研究中取得了一些进展，但仍然面临诸多挑战。首先，CPP患者群体的异质性使得研究结果难以推广，且缺乏有效的动物模型来模拟人类疾病。其次，许多临床试验因样本量不足、研究设计不完善或患者选择不当而未能达到预期效果。此外，主观性临床结局指标也使得结果的评估变得复杂。

未来的研究应更加关注CPP的复杂机制，尤其是神经炎症、免疫调节和心理社会因素之间的相互作用。同时，需要进一步优化研究设计，提高患者分层的准确性，并探索更有效的药物靶点。随着对神经可塑性和免疫系统的深入研究，一些新的药物如基于GABA的正向变构调节剂、TRPA1受体抑制剂和P2X7受体抑制剂可能为CPP的治疗带来新的希望。此外，针对肠道微生物群的研究也显示，某些益生菌可能对CPP的治疗有潜在价值。

总之，CPP的治疗仍是一个未满足的医疗需求，需要更多创新和综合的治疗方法。通过深入研究其复杂的病理机制，并结合先进的药物开发策略，未来有望为CPP患者提供更有效的治疗方案。