关于莱特莫韦（Letermovir）和更昔洛韦（Ganciclovir）抑制耐药巨细胞病毒（Drug-resistant Cytomegalovirus）的机制研究

《British Journal of Pharmacology》：Mechanistic insights into the inhibition of drug-resistant cytomegalovirus by letermovir and ganciclovir

耐药性巨细胞病毒抑制机制研究显示更替米伏通过阻断DNA末端酶复合体抑制超感染，更昔洛韦通过抑制DNA合成阻断耐药病毒扩散，二者联合使用可有效控制耐药病毒传播。

　　

摘要

背景与目的

莱特莫韦（Letermovir）和更昔洛韦（Ganciclovir）用于预防巨细胞病毒（CMV）感染，但尚未研究耐药病毒的产生以及野生型CMV与耐药CMV之间的相互作用。我们评估了莱特莫韦/更昔洛韦对共感染或重叠感染细胞中野生型CMV及莱特莫韦/更昔洛韦耐药CMV释放的影响。

实验方法

我们分析了经莱特莫韦和更昔洛韦处理的CMV感染细胞释放的细胞外CMV传染性。随后，我们分别观察了在莱特莫韦/更昔洛韦存在下，野生型CMV感染细胞中莱特莫韦/更昔洛韦耐药病毒的生长情况。

主要结果

去除莱特莫韦/更昔洛韦后，能够恢复病毒复制的感染细胞数量随时间减少；经莱特莫韦或更昔洛韦处理的CMV感染细胞在1个月内仍具有传染性。在治疗过程中，耐药病毒从CMV感染灶中产生，我们研究了这些耐药病毒在莱特莫韦/更昔洛韦存在下的增殖情况。莱特莫韦通过抑制先前被感染的CMV占据的DNA末端酶-包装复合体途径，从而阻止了重叠感染CMV的病毒释放。野生型CMV感染细胞中同时存在更昔洛韦耐药CMV时，更昔洛韦通过磷酸化野生型UL97蛋白来抑制DNA合成，进而抑制病毒释放。这些结果表明，在莱特莫韦治疗期间，野生型CMV感染细胞中产生的耐药CMV不会轻易传播到周围的野生型CMV感染细胞中。

结论与意义

尽管这两种药物的作用机制不同，但在莱特莫韦/更昔洛韦治疗期间，它们均能抑制新产生的耐药病毒在野生型CMV感染病灶周围的扩散，这为这两种药物的实际应用及治疗耐药CMV提供了依据。

利益冲突声明

白木博士（Dr. Shiraki）获得了MSD的研究资助。其他作者声明与本研究无利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者提出合理请求后获取。