综述：CA19-9与Lewis血型系统之间的相互作用：对胆囊癌诊断的启示

《Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology》：The Interplay Between CA19-9 and the Lewis Blood Group System: Implications for the Diagnosis of Gallbladder Cancer

CA19-9作为胆管和胰腺癌的重要肿瘤标志物，其临床应用受Lewis血型系统影响，Le(a?b?)型患者常呈现假阴性，需结合血型检测以提高诊断准确性。

　　CA19-9作为一种在临床肿瘤学中广泛应用的肿瘤标志物，尤其在胆道系统和胰腺癌的诊断与预后评估中具有重要地位。然而，其临床应用仍然面临一定的局限性，主要体现在生物变异的影响上，尤其是与Lewis血型系统之间的关系。这种血型系统不仅影响CA19-9的表达水平，还可能对诊断结果产生干扰，导致误判或漏诊。因此，深入理解CA19-9与Lewis血型系统之间的关联，有助于提高胆囊癌等疾病的诊断准确性，并优化临床决策流程。

Lewis血型系统是人类血型分类中的一个重要组成部分，其抗原属于I型糖结构，这些抗原主要由红细胞表面吸附的Lewis物质形成。该系统的抗原来源于多种上皮细胞，如消化系统、呼吸系统、生殖系统、泌尿系统和眼眶系统等，这些细胞通过外分泌或间质沉积的方式释放糖抗原，最终进入血浆中。Lewis系统中的主要抗原包括Le^a和Le^b，它们的合成依赖于两种不同的基因编码的酶——FUT3和FUT2。其中，FUT3负责催化Le^c抗原转化为Le^a抗原，而FUT2则进一步催化Le^a抗原转化为Le^b抗原。因此，FUT3在CA19-9和Lewis抗原的合成过程中起到了关键作用。

CA19-9的生物合成是一个多步骤的酶促过程，其最终产物为四糖结构的sialyl Lewis a（sLe^a）。该过程的第一步由β-1,3-半乳糖基转移酶（B3GALTs）催化，将半乳糖残基添加到I型糖链前体上，形成Le^c抗原。第二步由α-2,3-唾液酸转移酶（S3TOs）催化，将唾液酸残基连接到GlcNAc部分，生成sLe^c抗原。第三步则由FUT3催化，将α-1,4-岩藻糖残基添加到前体上，最终形成CA19-9。从这个过程可以看出，CA19-9的表达水平与Lewis血型系统的基因型密切相关，特别是FUT3和FUT2的活性。FUT3的活性决定了Le^a抗原的生成，而FUT2的活性则影响Le^b抗原的转化。如果FUT2活性缺失，Le^a抗原将无法进一步转化为Le^b抗原，从而导致CA19-9的大量分泌。

Lewis血型系统的不同基因型对CA19-9的表达具有显著影响。例如，Le(a+b?)型个体由于FUT2活性缺失，无法将Le^a转化为Le^b，因此CA19-9的分泌水平较高。而Le(a?b?)型个体由于FUT3活性缺失，几乎无法生成任何Lewis抗原，导致CA19-9的分泌水平极低。相比之下，Le(a?b+)型个体由于FUT2活性正常，能够将部分Le^a转化为Le^b，从而使得CA19-9的分泌水平处于中等范围。Le(a+b+)型个体则由于FUT3和FUT2均具有活性，能够生成大量CA19-9，使其分泌水平较高。这种基因型与CA19-9分泌水平之间的关系表明，在临床实践中，如果忽略个体的Lewis血型基因型，可能会导致对CA19-9水平的误判，尤其是在某些特定人群中，如亚洲人种中，Le(a?b?)型个体的比例较高，这使得CA19-9在这些人群中可能缺乏足够的诊断价值。

在临床研究中，已经有多项研究验证了CA19-9与Lewis血型系统之间的统计学关系。例如，在一项针对433例原发性硬化性胆管炎（PSC）患者的回顾性研究中，研究人员根据FUT2和FUT3的活性对患者进行了分组，发现不同血型组的CA19-9中位数水平存在显著差异。其中，缺乏FUT3活性的患者CA19-9水平最低，为2.0 U/mL；而具有功能性FUT2和FUT3的患者CA19-9水平较高，达到37.0 U/mL；而在缺乏FUT2活性但具有FUT3活性的患者中，CA19-9水平则处于中等水平。这些数据进一步支持了CA19-9表达水平与Lewis血型系统之间的紧密联系。

此外，来自复旦大学的团队对不同Lewis和分泌型基因型的健康人群进行了研究，发现Lewis阴性个体的CA19-9中位数浓度显著低于Lewis阳性个体。在Lewis阴性且分泌型阴性的人群中，CA19-9水平仅为0.60 U/mL，而在Lewis阴性但分泌型阳性的人群中，CA19-9水平上升至7.49 U/mL，而在分泌型阴性但Lewis阳性的人群中，CA19-9水平进一步升高至18.72 U/mL。这一发现表明，Lewis血型系统不仅影响CA19-9的表达，还可能与其他分泌型基因共同作用，从而进一步调节CA19-9的水平。

值得注意的是，Lewis阴性个体的CA19-9水平在某些情况下也可能显著升高。例如，Guopei Luo团队在研究胰腺癌患者时发现，约27.4%的Lewis阴性患者CA19-9水平高于正常参考值（37 U/mL）。Yazawa团队的研究也表明，部分Lewis阴性患者体内存在岩藻糖基转移酶，这可能导致CA19-9的异常升高。尽管这些现象尚未完全明确其机制，但研究人员认为，某些Lewis阴性亚型可能在特定病理条件下表现出不同的基因表达模式，从而影响CA19-9的合成能力。因此，对于Lewis阴性个体，仅依赖CA19-9的检测结果可能无法准确判断其是否患有肿瘤，需要结合其他指标进行综合评估。

在临床实践中，CA19-9水平的异常升高可能不仅与Lewis血型系统有关，还可能受到其他因素的影响。例如，某些肿瘤亚型可能由于糖基化相关基因的表达差异，导致CA19-9合成能力的下降，从而出现假阴性结果。此外，分析过程中的干扰因素，如异嗜性抗体和检测平台的差异，也可能导致CA19-9水平的波动，影响其诊断价值。因此，临床医生在解读CA19-9检测结果时，需要综合考虑多种因素，包括患者的Lewis血型基因型、肿瘤类型、其他实验室指标以及影像学检查结果。

CA19-9的临床应用不仅限于肿瘤的诊断，还包括预后评估和治疗反应监测。然而，其作为单一标志物的局限性也不容忽视。近年来，一些研究提出，将CA19-9与其他肿瘤标志物联合检测可能有助于提高诊断的敏感性和特异性。例如，与CEA、CA125和CA242等标志物联合使用，可以在一定程度上弥补CA19-9在Lewis阴性个体中的不足，从而提高诊断的准确性。对于CA19-9阴性但影像学检查提示可能存在胆囊癌的患者，进行Lewis血型系统的检测尤为重要，因为这有助于识别可能的假阴性情况，避免误诊。

在实际临床工作中，对于Lewis阴性个体，CA19-9的检测结果可能并不准确。因此，如果CA19-9检测结果为阴性，但影像学或其他检查提示存在肿瘤可能，医生应进一步考虑患者的Lewis血型基因型，并结合其他指标进行综合判断。相反，如果患者的Lewis血型为阳性，则CA19-9的检测结果可能更具有诊断意义，尤其是在区分良性与恶性病变时。例如，一些研究表明，Lewis阳性个体的胆囊病变更可能为良性，如胆囊息肉或管状腺瘤伴异型增生，而Lewis阴性个体的病变则更倾向于恶性，如胆囊癌。

为了进一步提高CA19-9在胆囊癌诊断中的准确性，有必要探索将CA19-9与Lewis血型系统联合检测的临床价值。通过检测患者的Lewis血型基因型，可以更准确地评估其CA19-9的表达潜力，从而减少假阴性结果的发生。同时，结合影像学检查和临床表现，可以更全面地了解患者的病情，提高诊断的可靠性。此外，对于某些特定人群，如亚洲人种中的Lewis阴性个体，CA19-9的检测可能需要更加谨慎的解读，以避免误判。

除了Lewis血型系统，其他因素也可能影响CA19-9的表达水平。例如，某些非恶性疾病，如胆结石、胆管炎、胰腺炎、肝硬化和2型糖尿病等，也可能导致CA19-9水平的升高。这表明，CA19-9在临床中的特异性仍需进一步提升，以减少误诊的可能性。因此，在解读CA19-9检测结果时，必须结合患者的临床背景，如病史、症状、其他实验室指标和影像学检查结果，才能更准确地判断其是否患有肿瘤。

总之，CA19-9作为胆囊癌等疾病的重要肿瘤标志物，其临床价值不容忽视。然而，由于其表达受到Lewis血型系统的显著影响，临床医生在使用该标志物时需要充分考虑患者的基因型。通过联合检测CA19-9与Lewis血型系统，可以更准确地评估患者的病情，提高诊断的敏感性和特异性。此外，结合影像学检查和其他实验室指标，有助于形成更全面的诊断体系，为患者提供更精准的个体化治疗方案。未来的研究应进一步探索多标志物联合检测和个性化诊断策略，以提高胆囊癌等疾病的早期发现和风险分层能力，为临床提供更可靠的诊断工具。