基于支架的库与按需生成的化合物库：化学成分的比较评估

《ChemMedChem》：Scaffold-Based Libraries Versus Make-on-Demand Space: A Comparative Assessment of Chemical Content

化学图书馆设计中的骨架基方法验证及其与反应块基方法对比。通过分析Amide和Sulfonamide反应生成的虚拟化合物库，发现两者化学空间相似度较高（MCS相似度中心值0.84），但严格结构重叠仅占7%-6%。R基团收集显示20%未被make-on-demand库识别，部分因连接方式复杂或属于未使用的构建块。合成可及性分析表明两种方法生成的化合物均属易至中等难度合成。研究证实骨架基方法能有效生成聚焦化学库，适用于药物优化阶段。

　　在现代药物发现过程中，化学库扮演着至关重要的角色。这些库提供了大量化合物，用于筛选和探索潜在的药物分子。化学库的设计方法多种多样，其中基于骨架（scaffold-based）和基于反应与构建模块（reaction- and building block-based）是两种主要的策略。本文旨在对基于骨架的化学库设计方法进行验证，评估其与传统基于反应和构建模块方法的相似性和差异性，以及其在合成可及性方面的表现。

基于骨架的设计方法依赖于化学家的专业知识，通过识别常见的分子骨架，并在这些骨架上添加多样化的取代基（R-groups），从而构建出具有特定结构特征的化合物库。这种方法不仅能够帮助研究者系统地研究结构-活性关系（SAR），还能为药物分子的优化提供基础。此外，基于骨架的方法在知识产权保护方面也具有重要价值，例如在化学专利中，骨架结构与允许的取代基组合常以Markush结构的形式呈现，确保了化合物空间的广泛覆盖。

与之相对，基于反应和构建模块的方法则是通过系统组合不同的化学反应和构建模块，生成大规模的虚拟化合物库。这种方法通常借助计算化学和人工智能技术，使得化学家能够在不进行实际合成的情况下，预测和生成大量可能的化合物。例如，Enamine REAL Space库就是这种策略的典型代表，其包含超过600亿个虚拟化合物，并且大部分具有较高的合成可行性。该库结合了167个经过验证的合成路线以及约17万种构建模块，使得研究人员能够快速探索复杂的化学空间。

在本文中，研究团队使用Enamine REAL Space库作为基准，开发了两个基于骨架的化合物数据集，分别聚焦于酰胺（amide）和磺酰胺（sulfonamide）反应。通过分析这些数据集与REAL Space库的相似性，研究人员试图验证基于骨架的方法是否能够生成与传统方法类似的化合物集合。结果表明，两种方法生成的化合物在化学空间上具有较高的相似性，但严格的重叠部分却相对有限。这意味着，虽然两种策略都能覆盖相似的化学区域，但基于骨架的方法在生成化合物时更倾向于探索特定结构特征，而基于反应和构建模块的方法则更加广泛。

值得注意的是，在基于骨架生成的化合物中，许多R-groups并未在REAL Space库中被识别为可能的取代基。这可能是因为这些R-groups在化学合成过程中更复杂，或者由于价格、可合成性等原因未被包含在REAL Space库中。这一发现强调了基于骨架方法在设计具有特定化学特征的化合物时的灵活性和独特性。此外，合成可及性分析也显示，基于骨架生成的化合物总体上具有较低至中等的合成难度，表明该方法不仅能够生成多样化的化合物，还能确保这些化合物在实际合成中的可行性。

在实际应用中，基于骨架的化合物库设计方法展现出其独特的优势。例如，在药物发现的早期阶段，通过系统地研究骨架及其取代基的组合，可以快速识别出具有潜在活性的化合物。这种方法不仅提高了筛选效率，还能为后续的药物优化提供指导。同时，基于骨架的方法也能够结合化学家的经验，对特定的化学特征进行优化，从而更有效地筛选出符合药物特性要求的分子。

然而，基于反应和构建模块的方法同样具有不可忽视的价值。这种策略能够生成更大规模的化合物集合，从而覆盖更广泛的化学空间。这使得研究者能够在更短的时间内发现更多潜在的药物候选分子。此外，随着人工智能技术的发展，这种方法正在不断进化，能够更精确地预测化合物的合成路径和可行性。

综合来看，基于骨架和基于反应与构建模块的方法各有优劣。基于骨架的方法更注重结构的多样性和特定化学特征的探索，而基于反应的方法则更广泛地覆盖化学空间。两种方法的结合可能为药物发现提供更全面的解决方案。例如，在早期筛选阶段，基于反应的方法能够快速生成大量化合物，而在后续的优化阶段，基于骨架的方法则能够更精确地调整分子结构，提高药物活性和选择性。

此外，本文还对R-groups的组成和分布进行了分析。通过从实验室合成的约10,000个化合物中提取R-groups，并结合文献推荐的23个R-groups以及Enamine构建模块中的8种R-groups，研究团队构建了一个包含1,028个R-groups的集合。这些R-groups被进一步分为七个类别，包括烷基、芳香族、亲水性、杂环、磺酰基、小取代基（最多包含四个原子）和大取代基（超过12个重原子）。这种分类方法有助于更系统地研究不同R-groups对化合物合成和活性的影响。

在合成可及性方面，基于骨架生成的化合物总体上具有较低的合成难度，这表明该方法在实际应用中是可行的。通过SAScore这一基于复杂度的评估方法，研究团队发现基于骨架生成的化合物在合成可及性方面与基于反应生成的化合物表现出相似的趋势。尽管在某些情况下，基于骨架生成的化合物可能比基于反应生成的化合物更具挑战性，但总体而言，两者在合成难度上并无显著差异。

本文的研究结果为药物发现中的化合物库设计提供了新的视角。基于骨架的方法在生成具有特定化学特征的化合物时表现出较高的效率和灵活性，而基于反应和构建模块的方法则能够覆盖更广泛的化学空间。两种方法的结合可能有助于更全面地探索化学空间，提高药物发现的成功率。未来的研究可以进一步探索这两种方法的协同效应，以及如何在实际药物发现过程中更有效地应用它们。

此外，本文还强调了化学库设计中的重要挑战，包括如何在大规模化合物集合中保持化学多样性，如何避免合成不可行的化合物，以及如何优化筛选流程以提高效率。这些挑战需要化学家、计算化学家和数据科学家的共同努力，以确保生成的化合物库既具有足够的多样性，又能够满足实际合成和药物筛选的需求。

综上所述，本文的研究不仅验证了基于骨架的化合物库设计方法的有效性，还为药物发现中的化合物筛选和优化提供了新的思路。通过比较基于骨架和基于反应的两种方法，研究团队发现它们在化学空间和合成可及性方面具有相似性，但在具体的化合物生成上存在一定的差异。这表明，基于骨架的方法在特定的药物优化阶段具有重要价值，而基于反应的方法则更适合于早期的化合物筛选。未来的研究可以进一步探索这两种方法的结合，以实现更高效的药物发现过程。