利用聚焦超声将具有声活性的纳米颗粒推进到明胶水凝胶中

《Journal of Materials Chemistry B》：Focused ultrasound propulsion of acoustically active nanoparticles into gelatin hydrogels

超声空化介导纳米颗粒在可调刚度明胶凝胶中的运输机制研究表明，软凝胶（100–450 Pa）允许局部微通道形成而不影响整体机械性能，而更硬的凝胶（>1000 Pa）需要更高超声强度但会导致整体结构弱化，提示需匹配超声参数与目标组织力学特性。

　　本研究探讨了高强聚焦超声（HIFU）驱动下，不同机械性能的明胶水凝胶对纳米颗粒运输的影响。通过使用一种特殊的纳米颗粒——磷脂包覆、疏水性修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒（DBPC HMSNs），研究人员评估了在不同浓度的明胶水凝胶中，纳米颗粒的渗透情况及其对水凝胶结构的改变。研究结果表明，随着明胶水凝胶的硬度增加，所需的最小工作周期（duty cycle）也相应提高，这在一定程度上限制了HIFU治疗的适用范围和效果。

研究发现，在2%明胶水凝胶中，只需0.5%的工作周期就能实现纳米颗粒的有效渗透，而在8%明胶水凝胶中，则需要高达3.6%的工作周期。这表明，当水凝胶变得更硬时，实现有效运输所需的声学能量也更高。然而，硬质水凝胶在较高工作周期下表现出显著的机械性能下降，如模量降低和胺释放增加，这提示在高硬度介质中，HIFU不仅促进了纳米颗粒的运输，还可能对水凝胶整体结构造成破坏。相比之下，较软的明胶水凝胶（2–4%）在HIFU作用下形成局部微通道，同时保持其整体机械性能不变，显示出更为可控的运输机制。

研究还利用扫描电子显微镜（SEM）对不同处理后的水凝胶结构进行了观察，揭示了在不同浓度下，HIFU诱导的结构变化。在2%明胶中，所有处理方式均导致新的微孔结构形成，而4%明胶中则表现出更均匀的微孔分布，且仅在DBPC HMSNs处理下观察到微孔尺寸的显著增加。8%明胶在HIFU作用下形成了有组织的蜂窝结构，并伴随模量的明显下降和胺释放，说明在高硬度介质中，HIFU引起的机械损伤更为广泛。

此外，研究还评估了纳米颗粒浓度对运输效果的影响。在较低浓度（25 μg mL?1）下，HIFU处理后的渗透面积大于高浓度（200 μg mL?1）下的渗透面积，这可能与超声波在高浓度纳米颗粒中的能量衰减有关。因此，控制纳米颗粒浓度可能是优化HIFU运输效果的一个关键因素。

研究结果强调了在设计HIFU治疗方案时，需要考虑目标组织的机械特性。较软的组织可能允许使用较低的声学强度实现有效的纳米颗粒运输，而较硬的组织则可能需要更高的声学强度，但这也可能导致组织结构的不可逆损伤。因此，未来的临床应用中，如何在有效运输和组织保护之间取得平衡，将是重要的研究方向。

本研究中使用的明胶水凝胶作为模拟生物组织的模型，其机械性能可以精确调节，从而为理解生物屏障在HIFU作用下的响应提供了基础。尽管明胶水凝胶在某些方面可能无法完全模拟体内复杂组织的结构和声学特性，但它们仍然是研究超声波驱动纳米颗粒运输的有效工具。通过分析明胶水凝胶在HIFU作用下的机械变化和结构损伤，研究人员能够为开发更安全、高效的超声波治疗技术提供理论支持和实验依据。

在实验方法上，研究采用了多种技术手段，包括流变学测量、荧光成像和SEM分析，以全面评估水凝胶的机械性能变化和纳米颗粒的渗透情况。这些方法不仅帮助研究人员量化了不同处理条件下的效果，还提供了直观的结构变化图像，为深入理解HIFU作用机制提供了重要线索。同时，研究中提到的控制组（未修饰的MSNs）表明，只有具有特定声学活性的纳米颗粒才能在HIFU作用下实现有效的运输，而单纯的机械作用或非声学驱动的粒子移动则无法达到类似效果。

研究结果还揭示了HIFU在不同硬度介质中的作用机制。在较软的介质中，HIFU能够通过局部空化作用（cavitation）形成微通道，使纳米颗粒得以渗透，而不会对整体结构造成明显损害。而在较硬的介质中，HIFU作用下不仅产生了局部损伤，还导致了整体机械性能的下降。这种差异可能与介质的机械阻力和声波传播特性有关。较硬的介质对空化泡的膨胀和坍塌提供了更大的阻力，从而需要更高的声学强度来克服这种阻力，进而导致更广泛的结构破坏。

为了进一步提高HIFU治疗的安全性和有效性，研究提出了一些潜在的优化策略。例如，可以通过实时声学监测来控制空化过程，避免过度的能量输入；通过优化脉冲序列，减少对周围组织的热损伤；在脉冲之间加入较长的休息时间，以促进热量的散逸。这些方法可能有助于在实现纳米颗粒有效运输的同时，最大限度地减少对生物组织的不良影响。

本研究的发现不仅为超声波在药物输送中的应用提供了新的视角，还为未来开发更精准的治疗技术奠定了基础。通过理解不同组织硬度对HIFU响应的影响，研究人员可以更好地设计治疗参数，以适应不同的生物屏障。此外，研究还指出，虽然明胶水凝胶作为模型组织具有一定的局限性，但其在模拟体内环境方面仍然具有重要价值，尤其是在探索声学驱动的纳米颗粒运输机制时。

综上所述，本研究通过系统的实验设计和多尺度分析，揭示了HIFU在不同硬度介质中对纳米颗粒运输的影响机制。研究结果表明，机械性能对HIFU驱动的运输效果具有显著影响，而优化声学参数可以有效提高治疗效果并减少组织损伤。这些发现为未来在生物屏障穿透、药物递送和靶向治疗等领域的应用提供了重要的理论依据和实践指导。