在患有急性淋巴细胞白血病的儿童患者中，添加别嘌醇并联合使用6-巯嘌呤的疗法能够提高治疗效果并降低毒性

《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Allopurinol Add-on 6-Mercaptopurine Strategy Improves Efficacy and Reduces Toxicity in Pediatric Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia

儿童急性淋巴细胞白血病中6-MP联合别嘌呤醇的长期疗效及剂量策略研究。前瞻性队列研究显示联合疗法显著降低严重中性粒细胞减少（aHR=0.49）和肝毒性风险（aHR=0.54），药代动力学模型揭示TPMT活性降低四倍，代谢参数调整后WBC、ANC及肝酶指标控制更优，需动态监测并调整剂量（20-30mg/m2/d/BSA≤1m2，15-20mg/m2/d/BSA>1m2）。

　　

摘要

别嘌醇联合硫嘌呤治疗的短期疗效已有充分文献记载；然而，其长期效果和剂量推荐却缺乏详细说明。本研究旨在阐明这种联合治疗的长期影响，并通过药代动力学建模来确定初始剂量。42名患有急性淋巴细胞白血病的儿童患者参与了这项前瞻性研究，他们同时接受6-巯嘌呤（6-MP）和别嘌醇的治疗。研究在联合治疗前后检测了代谢物水平（6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）、甲基巯嘌呤核苷酸（6-MMPN）、DNA-硫鸟嘌呤（DNA-TG）以及硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）的活性。另外，还选取了40名仅接受6-MP治疗的患者的回顾性队列作为对照组。与对照组相比，联合治疗显示出相似的骨髓抑制效应（P = 0.060，调整后的风险比aHR = 0.94（0.89–1.00）），同时显著降低了严重中性粒细胞减少的累积风险（P = 0.009，aHR = 0.49（0.28–0.83）和肝毒性风险（P < 0.001，aHR = 0.54（0.40–0.73））。别嘌醇的加入使TPMT活性降低了四倍，同时6-MMPN与6-TGN及6-MMPN与DNA-TG的比值也发生了变化。这种代谢调节有助于更好地控制白细胞（WBC）计数、中性粒细胞计数（ANC）和氨基转移酶水平。LOESS回归分析显示，在联合治疗3个月后，WBC、ANC及6-MP/别嘌醇剂量比值出现了显著波动（P < 0.001），这表明需要密切监测并频繁调整剂量。药代动力学分析进一步证实了别嘌醇联合6-MP治疗的益处，并建议：对于TPMT活性正常或较高的患者，当与别嘌醇（50 mg/m2/天）联合使用时，BSA ≤ 1 m2的患者的初始6-MP剂量应为20–30 mg/m2/天，BSA > 1 m2的患者的初始剂量应为15–20 mg/m2/天。

利益冲突

作者声明本研究中不存在利益冲突。

数据可用性声明

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