2-氧基吲哚并噻唑啉杂化物作为基于骨架的治疗T2DM相关认知障碍的药物：设计、合成、体外及计算机模拟研究

《RSC Medicinal Chemistry》：2-Oxoindolin-thiazoline hybrids as scaffold-based therapeutics for T2DM-associated cognitive impairment: design, synthesis, in vitro and in silico studies

阿尔茨海默病与2型糖尿病存在病理机制重叠，本研究通过结构导向药物设计及分子杂合策略，成功合成并表征了20个双功能化合物。其中3d和3h对α-葡萄糖苷酶及α-淀粉酶的抑制活性显著优于阿卡波糖，3i和4i对乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶的抑制效果优于曲美他嗪，分子模拟显示其与酶活性位点结合稳定，ADME计算证实具有良好药代动力学性质，为AD-T2DM共病治疗提供新候选分子。

　　

阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2DM）是密切相关的神经退行性和代谢性疾病，具有重叠的病理机制。在这项研究中，采用了基于结构的药物设计与分子杂交策略相结合的方法来开发同时针对这两种疾病的双重作用化合物。成功合成并使用光谱技术和元素分析对二十种杂化分子进行了表征，这些分子包括2-氧代吲哚-3-硫半卡巴唑（3a–i）和噻唑啉（4a–k）。生物学评估表明，化合物3d和3h对α-葡萄糖苷酶（α-Glu）和α-淀粉酶（α-Amy）具有显著的抑制活性，其效果超过了阿卡波糖。这些发现凸显了它们作为抗糖尿病药物的潜力，并支持进一步研究它们在AD和T2DM共病治疗中的相关性：3d（α-葡萄糖苷酶K_i = 41.41 ± 2.53 nM；α-淀粉酶IC₅₀ = 1.25 ± 0.02 nM），3h（α-葡萄糖苷酶K_i = 44.19 ± 2.41 nM；α-淀粉酶IC₅₀ = 2.87 ± 0.16 nM），以及阿卡波糖（α-葡萄糖苷酶K_i = 101.20 ± 7.53，α-淀粉酶IC₅₀ = 9.73 ± 0.20）。此外，化合物3i和4i对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的抑制活性明显高于参考药物塔克里林。值得注意的是，化合物4i表现出卓越的多酶抑制作用，其动力学参数表明具有很强的结合亲和力：3i（AChEK_i = 59.71 ± 2.24 nM；BChEK_i = 8.43 ± 0.97 nM），4i（AChEK_i = 53.31 ± 1.74 nM；BChEK_i = 10.72 ± 2.19 nM），塔克里林（AChEK_i = 132.35 ± 5.90 nM；BChEK_i = 137.42 ± 4.01 nM）。分子对接和动力学模拟进一步证实了这些发现，显示出这些化合物在两种酶的活性位点内形成了稳定且有利的作用。此外，计算机模拟的ADME（吸收、分布、代谢和排泄）分析表明这些化合物具有理想的药代动力学特性，进一步支持了它们作为治疗阿尔茨海默病和2型糖尿病双重作用药物的治疗潜力。