综述：在胎儿生长受限的情况下，CMA（染色体核型分析）相对于传统核型分析的增量诊断价值：一项系统回顾与荟萃分析

《Prenatal Diagnosis》：The Incremental Yield of CMA Over Karyotype in Fetal Growth Restriction—A Systematic Review and Meta-Analysis

染色体微阵列分析（CMA）相对于核型分析（karyotyping）在胎儿生长受限（FGR）中的诊断增量：系统综述和元分析显示，CMA在孤立性FGR中提供3%（95%CI 2%-5%）的增量诊断率，在非畸形性FGR中为4%（95%CI 3%-5%），而在畸形性FGR中达10%（95%CI -13%）。研究依据PRISMA指南纳入22项研究共2275例，采用QUADAS-2评估方法学质量，结论为临床管理及遗传咨询提供依据。

　　胎儿生长受限（Fetal Growth Restriction, FGR）是一种在产前诊断中常见的问题，与胎儿不良预后和围产期发病率及死亡率显著相关。FGR的成因复杂，涉及母体、胎盘和胎儿的多种因素，其中染色体异常是其重要的潜在原因之一。在FGR的诊断过程中，传统的染色体核型分析（Karyotyping）在识别结构性染色体异常方面表现良好，但其在检测拷贝数变异（Copy Number Variants, CNVs）方面存在局限性，而CNVs可能与某些隐性病理变化相关，这些变化无法通过传统方法直接发现。因此，随着分子技术的发展，染色体微阵列分析（Chromosomal Microarray Analysis, CMA）逐渐成为一种更先进的工具，能够在更高分辨率下检测这些细微的DNA增减情况。

本研究通过系统文献综述和荟萃分析，评估了CMA在FGR病例中的增量诊断价值，特别关注了不同情况下的FGR：无其他异常的孤立性FGR（Isolated FGR）、存在结构性异常的FGR（Malformed FGR）以及存在非结构性异常（如软标记或羊水异常）的FGR（Nonmalformed FGR）。研究共纳入22项观察性研究，涉及2275例符合纳入标准的胎儿病例。通过分析这些研究，发现CMA在不同FGR类型中的增量诊断率存在差异，其中在孤立性FGR病例中，CMA的增量诊断率为3%（95% CI: 2%–5%），在非结构性异常的FGR病例中为4%（95% CI: 3%–5%），而在存在结构性异常的FGR病例中则达到10%（95% CI: –13%）。这些结果表明，CMA在检测FGR相关的遗传异常方面具有重要的临床意义，尤其在存在结构性异常的情况下，其检测能力更为显著。

研究的纳入标准包括所有报告了CMA结果的观察性研究，如回顾性队列、前瞻性观察、横断面研究和病例系列等。排除了病例报告、小样本研究、编辑信、动物研究、综述文章以及会议摘要等非系统性研究。纳入的文献涵盖了多种研究设计和样本来源，其中部分研究采用了CMA作为辅助手段，部分则与染色体核型分析同时进行。这些研究在FGR的定义、结构性异常的判定标准以及CMA的应用条件上有所不同，增加了研究结果的异质性。因此，为了更准确地评估CMA的增量诊断价值，研究采用了随机效应模型，并通过Higgins I2检验和Cochran Q检验来评估统计学异质性。尽管存在一定的异质性，但总体上研究结果具有一定的稳定性，尤其是在结构性异常FGR病例中，CMA的诊断能力更为突出。

在研究过程中，研究人员还对纳入文献的质量进行了评估，使用了QUADAS-2工具，从患者选择、测试方法、参考标准以及测试流程的时序性等方面对每项研究进行了分析。研究结果显示，大部分纳入文献在方法学质量上具有较高的可信度，且研究中存在较低的偏倚风险。这为研究结论的可靠性提供了支持，也说明CMA在FGR诊断中的应用具有广泛的临床基础。

CMA在FGR中的应用不仅限于孤立性病例，还包括那些存在软标记或羊水异常的病例。这些软标记包括异常的右锁骨动脉（ARSA）、持续存在的左上腔静脉（PLSVC）、单脐动脉（SUA）、回声性肠道、尿液盆腔扩张、回声性肾脏、轻度心包积液、增厚的颈项透明层（NT）、右心室占优势（Right cardiac dominance）、心室间隔缺损（VSD）、回声性肠道、肠道扩张、心包积液、外生殖器异常、足部畸形等。而结构性异常则包括心脏畸形、中枢神经系统异常、面部异常、泌尿生殖系统异常、骨骼异常等。这些异常的识别为CMA的使用提供了更广泛的适应症，也说明其在检测FGR相关的隐性遗传异常方面具有不可忽视的作用。

研究还发现，CMA在FGR病例中的增量诊断率在不同研究中有所波动，例如在孤立性FGR病例中，某些研究显示CMA的诊断率高达17%，而在其他研究中则接近0%。这种差异可能与研究样本的规模、CMA平台的类型以及FGR的定义方式有关。部分研究采用的是不同的CMA芯片，如Affymetrix CytoScan 750K、SurePrint G3、Agilent HumanCytoSNP-12等，这些不同平台的分辨率和灵敏度可能存在差异。此外，部分研究在定义FGR时采用了不同的百分位数，如10%、3%或5%的估计胎儿体重（EFW）或腹围（AC）作为判断标准，这也可能影响CMA的诊断率。因此，研究结果的解释需要考虑这些因素，并结合临床实际情况进行综合判断。

从临床实践的角度来看，CMA的使用能够为医生提供更全面的遗传信息，有助于个体化治疗方案的制定。例如，在存在结构性异常的FGR病例中，CMA能够检测到更多的隐性CNVs，从而帮助医生更准确地评估胎儿的遗传风险，并为产前诊断和咨询提供依据。而在孤立性FGR病例中，虽然CMA的增量诊断率相对较低，但仍然具有重要的临床价值，尤其是在识别那些无法通过传统方法发现的遗传异常时。此外，CMA还能在存在软标记或羊水异常的FGR病例中提供额外的诊断信息，从而提高对胎儿遗传异常的识别能力。

尽管CMA在FGR诊断中显示出较高的增量价值，但其应用仍存在一定的局限性。首先，由于FGR的定义和检测标准在不同研究中存在差异，这可能导致研究结果的异质性。其次，CMA的使用需要依赖于专业的技术设备和分析流程，这在某些医疗资源有限的地区可能面临挑战。此外，CMA的检测成本相对较高，可能限制其在某些医疗机构的广泛应用。因此，在推广CMA的同时，还需要进一步优化检测流程，提高检测效率，并探索更经济的替代方案。

在某些研究中，CMA的增量诊断率甚至达到了21%，这表明在特定情况下，CMA能够显著提高FGR病例的诊断率。例如，在存在结构性异常的FGR病例中，CMA不仅能够识别已知的染色体异常，还能发现一些未被报道的CNVs，这些CNVs可能与胎儿的生长受限相关。此外，一些研究还指出，CMA在某些特定的FGR亚型中具有更高的诊断率，如在存在回声性肠道、心脏异常或泌尿生殖系统异常的FGR病例中。这些发现为CMA在FGR中的应用提供了进一步的依据，并提示医生在面对FGR病例时，应结合具体的临床表现和检测条件，选择最合适的诊断方法。

在研究的讨论部分，作者还提到，CMA的使用可能受到母体年龄、胎儿年龄和临床评估方法的影响。例如，随着母体年龄的增加，胎儿染色体异常的风险也会相应上升，因此，对于高龄产妇的FGR病例，CMA的检测可能更具必要性。此外，一些研究指出，CMA在某些特定的妊娠阶段，如第二孕期，能够更有效地检测胎儿的遗传异常，这与详细的胎儿超声检查结果密切相关。因此，在临床实践中，医生应根据胎儿的生长情况和超声检查结果，合理安排CMA的检测时间，以提高诊断的准确性。

尽管CMA在FGR诊断中显示出良好的应用前景，但仍有部分病例无法通过CMA得到明确诊断。因此，需要进一步探索其他诊断手段，如全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES）等，以提高对FGR相关遗传异常的识别能力。一些研究表明，WES在孤立性FGR病例中具有更高的诊断率，这提示在某些情况下，WES可能成为CMA的补充或替代手段。然而，WES的使用仍然存在一定的挑战，包括成本、检测时间以及临床解读的复杂性。因此，在未来的研究中，需要进一步评估WES在FGR诊断中的应用价值，并探索其与CMA的联合使用模式。

综上所述，本研究通过系统综述和荟萃分析，揭示了CMA在FGR病例中的增量诊断价值，并强调了其在不同FGR类型中的应用潜力。CMA在结构性异常FGR病例中的诊断率显著高于孤立性FGR病例，这提示在临床实践中，应根据胎儿的具体情况选择合适的检测手段。同时，研究也指出了CMA应用中的一些局限性，包括定义标准的不一致、检测成本较高以及检测流程的复杂性。因此，在推广CMA的同时，还需要进一步优化检测方法，提高其可及性和适用性，以更好地服务于临床需求。此外，研究还强调了结合临床评估和超声检查的重要性，以及探索其他遗传检测手段的必要性，以提高FGR病例的诊断率和临床管理的准确性。