阿尔茨海默病试验患者选择的多目标优化模型

《Journal of Biomedical Informatics》：Multi-objective optimization formulation for Alzheimer’s disease trial patient selection

阿尔茨海默病临床试验中，多目标优化框架（NSGA-III算法）系统分析了14项入选标准的平衡，包括年龄、认知评分、生物标志物阈值等。结果显示优化配置与现有临床标准高度相似，但通过调整CDR范围（0.5-1.5）、收紧年龄区间（55-82岁）、调整生物标志物阈值（β42≤450 pg/mL，p-tau≥55 pg/mL）和允许轻度抑郁症状，可使每例患者成本降低$1048（80.7%概率），同时保持患者群体的临床等效性（Cohen's d<0.5）。研究证实临床经验积累已隐含多目标优化，而计算方法可提供可量化的效率提升证据。

　　阿尔茨海默症（AD）临床试验中的参与者招募一直面临严峻的挑战，特别是在高失败率的背景下，传统的方法依赖于专家共识，但缺乏对统计功效、招募可行性、安全性和成本之间权衡的系统性评估。本文提出了一种多目标优化框架，利用非支配排序遗传算法III（NSGA-III）来识别最优的参与者资格标准配置，以在AD临床试验设计中实现不同目标之间的平衡。这项研究不仅验证了现有的临床实践，还揭示了潜在的优化机会，为临床试验的科学性和效率提供了新的视角。

临床试验的参与者选择是决定试验成功的关键因素之一，尤其是在复杂的神经退行性疾病如AD的研究中。参与者的选择直接影响试验结果的科学有效性以及资源使用的效率。在过去的几十年中，临床界通过经验积累，逐步形成了一套成熟的资格标准，这些标准在多个维度上进行权衡，包括统计功效、安全性和招募可行性。然而，这些标准往往是基于经验，而非系统性分析。因此，如何在确保科学性的同时，提高试验效率，成为亟待解决的问题。

本文提出的方法通过引入多目标优化，系统性地探索了AD临床试验中的资格标准配置空间。该框架包含三个主要目标：参与者识别的准确性（以F1分数衡量）、招募平衡和经济效率。通过分析来自国家阿尔茨海默症协调中心（NACC）的2,743名参与者数据，研究优化了14个资格参数，包括年龄范围、认知评估阈值、生物标志物要求以及合并症管理政策。为了验证优化结果的稳健性，研究采用了蒙特卡洛模拟、抽样分析以及SHAP可解释性分析。

优化结果揭示了11个帕累托最优解，这些解在F1分数和可招募参与者数量之间存在权衡，F1分数范围从0.979到0.995，可招募参与者数量从108到327不等。优化后的资格标准在多个比较修正后，与标准标准在人口统计学和临床特征上没有显著差异，但显示出潜在的成本节约。蒙特卡洛模拟表明，每名参与者平均成本节约为1,048美元，尽管95%置信区间覆盖了负值（-1,251至3,492美元），但有80.7%的概率实现成本节约，同时存在19.3%的风险导致成本增加。交叉验证显示了高精度（95.1%）和战略选择性（9.4%召回率），表明优化后的资格标准在识别潜在参与者方面表现出色，同时保持了高准确性。

研究还发现，生物标志物要求是成本的主要驱动因素，优化算法在探索过程中，通过调整这些参数实现了显著的成本节约。尽管优化后的资格标准与标准标准在许多方面相似，但其在某些参数上的微调，如年龄范围的缩小、CDR范围的扩展以及允许轻微抑郁症状的同时排除糖尿病，表明优化方法在保持临床有效性的同时，提高了招募效率和经济性。

此外，研究还比较了不同方法在临床试验参与者选择中的表现，包括基于规则的方法、回归模型和机器学习分类器。NSGA-III优化方法在分类性能上优于简单规则，同时在可解释性和实施性方面优于复杂的机器学习模型。虽然机器学习模型（如梯度提升）在预测准确性上表现更优，但NSGA-III通过系统性分析，实现了在多个目标之间平衡的优化，这在实际临床试验中尤为重要。

临床有效性分析显示，优化后的参与者群体在关键临床指标上与标准标准的参与者群体几乎一致，包括CDR评分、MMSE评分、生物标志物水平等。尽管存在一些统计学上显著的差异，如优化后的参与者磷酸化tau水平略低，但这些差异在临床意义上是微不足道的。这意味着优化后的资格标准在保持科学有效性的同时，实现了运营效率的提升。

经济分析进一步揭示了优化的潜在价值，表明即使在考虑不确定性的情况下，优化后的资格标准仍然能够带来显著的成本节约。然而，由于成本预测的不确定性，优化结果应被视为概率性的，而非确定性的。研究指出，招募基础设施的质量是影响优化效果的关键因素，不同机构在实施优化资格标准时可能会有不同的效果。因此，研究建议在实施前对具体机构的运营能力进行评估。

该研究的局限性在于，它基于单一数据集的回顾性分析，这可能影响结果的普遍适用性。此外，优化方法在真实临床环境中可能会受到数据缺失、测量误差和实施难度的影响。因此，未来的研究需要进一步验证这些优化方法在不同数据环境中的表现，特别是在电子健康记录（EHR）系统和多国临床试验中。

总的来说，这项研究通过多目标优化方法，揭示了在保持科学有效性的同时，如何提高临床试验的效率和经济性。研究不仅验证了现有的资格标准，还提出了优化的可能性，为临床试验设计提供了新的工具和视角。虽然优化方法并不能彻底改变现有的资格标准，但它为临床实践提供了系统性的支持，使隐含的权衡关系显性化，并为未来的研究和应用提供了基础。