综述：临床应用中的过继性T细胞疗法

《Bioengineering & Translational Medicine》：Adoptive T-cell therapies in the clinic

T细胞疗法作为细胞治疗的重要分支，自1960年代发现以来，经历了从自然免疫细胞（如TILs）到基因编辑CAR-T的范式转变。临床批准的19种产品显示其治疗癌症、自身免疫疾病和移植并发症的潜力，其中CAR-T占据主导。2025年前的临床试验激增，形成1990-2000（基础研究）、2001-2012（基因工程起步）、2013-2025（CAR-T爆发）三个阶段。当前挑战包括细胞功能耗竭、穿透实体瘤的障碍及制造成本高，但进展如RNA编辑、自体iPSC衍生T细胞和局部递送策略正推动疗法普及。未来趋势聚焦多靶点、低毒性和广谱应用。

　　T细胞作为人体中最丰富的免疫细胞类型之一，近年来在治疗领域占据了重要地位，并成为细胞疗法的核心。它们能够精准识别特定抗原，同时具备长期治疗反应的能力，这使得T细胞疗法在精准医疗中展现出巨大的潜力。从癌症到自身免疫疾病，T细胞疗法已被广泛研究，并逐渐成为细胞医学的前沿。本文将从历史发展、临床转化、关键里程碑以及全球批准的19种T细胞疗法产品入手，分析这些疗法在临床试验中的应用，以及在不同疾病领域的发展趋势。此外，我们还将探讨T细胞疗法在生物机制和实施过程中的挑战，并对其未来的发展进行展望。

### 1. T细胞疗法的临床进展

T细胞疗法的临床发展可以划分为三个主要阶段，每个阶段都伴随着显著的科学突破和临床实践的拓展。从20世纪60年代首次描述T细胞的发现，到如今广泛应用于血液癌症、实体瘤和自身免疫疾病，这一领域经历了数十年的探索和创新。在这一过程中，T细胞的生物学特性被不断深入理解，包括其对病原体的识别、免疫调节功能以及在体内对病灶的持久性和适应性。

在血液癌症领域，T细胞疗法取得了显著进展。特别是CAR-T细胞疗法的出现，使得针对B细胞恶性肿瘤的治疗更加高效和精准。这类疗法通过将特定抗原受体引入T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞，从而显著提高了治疗效果。此外，一些针对自身免疫疾病的T细胞疗法也开始获得关注，例如通过CD19靶向的CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮（SLE）等，为这一领域提供了新的研究方向。

### 2. 临床试验与技术突破

T细胞疗法的发展不仅体现在药物的批准上，还体现在临床试验的数量和质量上。目前，全球共有2570项临床试验涉及T细胞疗法，这些试验涵盖了从基础研究到晚期临床试验的多个阶段。其中，2013年至2025年期间的临床试验数量占比最高，达到88.3%，这标志着T细胞疗法进入了快速发展阶段。

这一阶段的临床试验不仅数量激增，还呈现出多种技术上的创新。例如，基因编辑技术的进步使得T细胞可以被定向改造，以提高其靶向性和治疗效果。同时，新型的T细胞修饰策略，如多靶点设计和增强的细胞存活机制，也在不断被探索。这些技术突破不仅提高了T细胞疗法的临床效果，还推动了其在多种疾病中的应用。

### 3. 全球批准的T细胞疗法产品

目前，全球已有19种T细胞疗法产品获得批准，这些产品涵盖了多种不同的T细胞类型，如CAR-T细胞、TCR-T细胞、病毒特异性T细胞以及肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等。其中，CAR-T细胞疗法占据主导地位，特别是在血液系统恶性肿瘤的治疗中。这一疗法的临床成功不仅推动了相关产品的审批，还带动了整个领域的快速发展。

此外，T细胞疗法的应用范围也在不断扩大，不仅限于癌症治疗，还包括自身免疫疾病、移植相关并发症以及某些病毒感染的治疗。例如，Ebvallo是一种针对EB病毒（EBV）相关淋巴增生性疾病的产品，而Amtagvi则是全球首个获批用于实体瘤的T细胞疗法。这些产品的成功不仅为患者提供了新的治疗选择，也为未来T细胞疗法的扩展提供了参考。

### 4. 临床试验的特征分析

在分析2570项临床试验的过程中，我们发现T细胞疗法在多个方面呈现出显著的特征。首先，T细胞来源的多样性。大多数临床试验使用外周血作为T细胞的来源，这得益于其丰富的T细胞数量和便捷的采集方式。然而，也有一些试验使用肿瘤组织作为T细胞来源，特别是那些基于TILs的疗法。尽管这种方法能够获得更具针对性的T细胞，但其应用范围有限，且在实际操作中面临诸多挑战。

其次，T细胞疗法的靶向性是其核心优势之一。大部分临床试验明确指定了目标抗原，如CD19和BCMA等，这有助于提高治疗的精准度。然而，由于抗原逃逸和肿瘤异质性的存在，单靶点策略在某些情况下可能无法达到理想的治疗效果。因此，近年来越来越多的临床试验开始探索多靶点T细胞疗法，以增强治疗的广谱性和持久性。

### 5. 技术与生物挑战

尽管T细胞疗法在临床应用中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，T细胞在体内的功能衰减问题。在许多情况下，即使经过体外扩增和激活，T细胞在体内仍然会经历功能下降，这可能与肿瘤微环境中的抑制性信号有关。此外，T细胞在体内的迁移能力也受到限制，尤其是在实体瘤的治疗中，T细胞难以有效到达病灶，导致治疗效果不佳。

其次，T细胞疗法的制造过程复杂且成本高昂。由于大多数T细胞疗法需要个性化生产，这不仅增加了制造的难度，也提高了治疗的成本。在某些国家，如印度和中国，研究人员正在探索更经济的生产策略，以降低T细胞疗法的使用门槛。同时，全球范围内的T细胞疗法推广仍面临资源分配不均的问题，特别是在低收入国家，许多患者无法获得这种昂贵的治疗。

### 6. 未来发展方向

T细胞疗法的未来发展方向包括多个方面。首先，随着基因编辑技术的进步，T细胞的工程化将更加精准，从而提高其治疗效果和安全性。例如，RNA编辑技术的应用可能为T细胞疗法提供新的可能性，减少基因整合带来的风险，同时提高治疗的灵活性。

其次，T细胞疗法的应用范围将进一步扩大。除了当前主要针对血液系统疾病，未来可能会在实体瘤和自身免疫疾病中发挥更大作用。此外，随着对T细胞功能和迁移机制的深入研究，科学家们正在探索更有效的T细胞递送方式，如局部递送策略，以提高治疗的靶向性和效果。

最后，T细胞疗法的标准化和规模化生产将成为关键。目前，大多数T细胞疗法仍然依赖于定制化生产，这限制了其在更大范围内的应用。因此，开发通用型、可储存的T细胞产品，以及优化制造流程，将是未来研究的重点。

综上所述，T细胞疗法作为一种新兴的细胞治疗方式，其临床进展和技术创新令人瞩目。然而，其广泛应用仍需克服一系列生物和工程上的挑战。随着研究的深入和技术的进步，T细胞疗法有望在未来的医学领域中发挥更加重要的作用，为更多患者提供有效的治疗方案。