儿童在血液系统恶性肿瘤化疗期间乙型肝炎的复发：24例病例的经验，包括长期随访

《Journal of Clinical and Experimental Hepatology》：Hepatitis B Reactivation in Children During Chemotherapy for Hematologic Malignancies: Experience of 24 cases Including Long-Term Follow-up

HBV再激活或急性感染在24例化疗儿童中发生，23例出现严重肝炎但无肝衰竭或肝硬化，3例因白血病复发死亡。早期抗病毒治疗改善肝功能，化疗仅22例中断。儿童HBVr病程更轻，可能与免疫不成熟和肝脏再生能力强相关。

　　

哈沙德·德瓦布哈维（Harshad Devarbhavi）| 马利卡琼·帕蒂尔（Mallikarjun Patil）

班加罗尔圣约翰医学院医院胃肠病学和肝病学系

摘要

背景

HBV再激活（HBVr）或急性乙型肝炎病毒感染是接受化疗的成人中常见的并发症，常常导致严重的肝脏疾病甚至肝衰竭。然而，关于儿童群体的数据仍然有限。本研究旨在评估接受血液系统恶性肿瘤化疗的儿童中急性HBV感染或HBVr的临床特征、疾病进程和长期结局。

方法

我们分析了24名儿童，其中11名年龄在4-9岁之间，13名年龄在10-15岁之间，他们在2005年至2023年期间在化疗过程中发生了急性乙型肝炎或HBVr。所有儿童在治疗前肝功能正常且HBsAg呈阴性。HBVr的定义是重新检测到HBsAg和/或HBV DNA，并伴有ALT升高。重度肝炎的定义是ALT超过正常上限（ULN）5倍以上、出现黄疸或总胆红素>2 mg/dl。化疗中断定义为化疗周期之间延迟超过8天。随访持续到2024年12月。

结果

我们的研究对象包括20名急性淋巴细胞白血病患儿、3名急性髓系白血病患儿和1名朗格汉斯细胞组织细胞增生症患儿。24名儿童中有23名出现了重度肝炎。22名儿童的化疗被暂时中断。所有儿童都接受了抗病毒治疗，肝功能有所改善。4名儿童的HBsAg发生了血清转化。没有儿童出现肝衰竭、肝硬化或纤维化胆汁性肝炎。有3名儿童因原发性恶性肿瘤复发死亡，与肝脏疾病无关。

结论

尽管出现了重度肝炎，但在接受化疗期间感染HBV的儿童中，结局仍然较好。早期抗病毒治疗促进了肝脏恢复，并使化疗中断时间缩短，化疗能够及时恢复。与成人不同，没有儿童出现肝衰竭或肝硬化，这表明接受免疫抑制治疗的儿童疾病进程较轻，肝脏恢复能力更强。

引言

慢性乙型肝炎病毒感染（HBV）仍然是全球重要的健康负担，估计全球有2.96亿人受到影响。其中约600万（2%）是5岁以下的儿童。¹在HBV流行地区，母婴垂直传播是病例的重要原因。通过密切个人接触或在幼儿期接触不安全的医疗实践发生的水平传播也在儿童群体中持续传播感染中起着重要作用。

儿童在接受化疗期间感染HBV的情况较为罕见，通常归因于先前已暴露于HBV的个体发生HBV再激活（HBVr）。关于免疫抑制期间HBVr和急性乙型肝炎的大多数数据来自成人研究。一项包含14项研究的荟萃分析显示，36%的患者发生了HBV再激活，13%的患者发展为肝衰竭，5%的患者死亡。²这些发现促使在接受免疫抑制治疗的成人中广泛实施了HBV筛查和预防性抗病毒治疗。

尽管接受化疗的儿童也面临类似的免疫抑制风险，但关于儿童HBVr或急性HBV感染的数据仍然很少。儿童患者与成人患者在多个重要方面存在差异，包括免疫系统成熟度、之前的HBV暴露持续时间以及肝脏再生能力。这些差异可能不仅影响HBVr的易感性，还影响感染的临床进程和结局。目前尚不清楚HBVr的儿童是否具有相似的肝衰竭风险，或者他们是否表现出预后更良好的疾病特征。

在这项研究中，我们旨在描述接受血液系统恶性肿瘤化疗的儿童中急性乙型肝炎和HBVr的临床特征、肝功能异常、病毒学发现、自然史和长期结局。

方法部分

本研究纳入了2005年1月至2022年12月期间，在其他医疗机构接受血液系统恶性肿瘤化疗期间被诊断为急性乙型肝炎或HBV再激活（HBVr）的16岁以下儿童。这些儿童一直被随访至2024年12月。

在开始化疗之前，所有儿童的肝功能检测结果均正常，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒（anti-HCV）和HIV检测均为阴性

定义

HBV再激活（HBVr）定义为在之前HBsAg阴性的患者中重新检测到HBsAg和HBV DNA，或转氨酶水平（ALT）升高超过正常上限（ULN）3倍以上，或绝对值增加超过100 IU/L。³急性乙型肝炎的定义是检测到IgM抗HBc。重度肝炎的定义是ALT超过ULN 5倍以上、出现黄疸或总胆红素>2 mg/dl。化疗中断定义为化疗周期之间延迟超过8天。

结果

共有24名儿童符合研究标准，包括17名男孩和7名女孩，平均年龄为9.5岁。其中11名儿童年龄在4-9岁之间，13名儿童年龄在10-15岁之间。20名儿童在2005-2015年间被转诊，另外4名在2016-2022年间被转诊。基础血液系统恶性肿瘤分别为20例急性淋巴细胞白血病（ALL）、3例急性髓系白血病（AML）和1例朗格汉斯细胞组织细胞增生症。

临床、实验室和病毒学结果总结

HBV再激活和疾病进程

9名儿童在化疗巩固阶段发生了急性HBV感染/HBV复发；其余儿童在维持治疗阶段发生感染。（图1）从开始化疗到检测到HBV的中位时间为7个月。虽然50%（n=12）的儿童出现了黄疸，但在就诊时或随访期间，没有儿童出现腹水或急性肝衰竭（脑病和/或凝血功能障碍；INR >2）。没有儿童需要

长期结局

共有3名儿童死亡——均为AML复发导致，分别在初次诊断后1年、2年和5年。所有3名儿童在AML复发时的肝功能检测结果均正常。4名儿童的HBsAg发生了血清转化，而14名儿童在抗病毒治疗期间HBsAg仍呈阳性，但病毒载量较低或无法检测到。5名儿童在5-7年后停止了抗病毒治疗；所有儿童的HBsAg均呈阳性，HBeAg呈阴性。抗病毒治疗的持续时间从12个月到14年不等。

随访时间从3年到18年不等。

讨论

本研究强调了HBVr儿童患者的主要观察结果。尽管出现了严重的生化异常和临床肝炎，但没有儿童出现腹水、肝衰竭或纤维化胆汁性肝炎等临床并发症。这一良好的病程与HBVr成人患者的表现形成鲜明对比，在成人中，急性肝炎发展为慢性肝衰竭（ACLF）是HBV再激活的常见后果。⁵儿童的良好病程可能归因于

数据可用性声明

本研究使用和/或分析的数据集可应要求向相应作者索取。

利益冲突

本研究不存在利益冲突。

作者致谢

H. Devarbhavi参与了研究的构思和设计、研究监督、数据审查、数据分析和解释以及手稿的起草。M. Patil参与了数据分析和解释以及手稿的起草。

资金支持

本研究未获得任何特定资金支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文报告工作的财务利益或个人关系。