原发性开角型青光眼作为阿尔茨海默病预兆的指标：一项基于丹麦国家登记系统的20年研究

《Acta Ophthalmologica》：Primary open-angle glaucoma as a marker of upcoming Alzheimer's disease: A 20-year Danish National Registry-Based Study

本研究通过丹麦国家健康注册库，开展一项20年的队列研究，旨在探讨原发开角性青光眼（POAG）与阿尔茨海默病（AD）的长期关联。纳入65岁以上POAG患者61829人及匹配对照组306794人，排除其他神经退行性疾病及光化学青光眼病例。主要结果显示，POAG患者与AD发病风险无显著差异（调整HR 0.98, 95%CI 0.93-1.03），但男性POAG患者AD风险轻微升高（sHR 1.12, 95%CI 1.03-1.21），女性及各年龄段均未发现关联。研究强调需结合更全面的生物标志物和分子机制进一步探索性别特异性机制。

　　这项研究探讨了原发性开角型青光眼（POAG）与阿尔茨海默病之间是否存在长期风险关联。尽管这两种疾病都涉及神经退行性病变，且在病理特征上存在一定的重叠，例如β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白（pTau）的异常聚集，但研究结果并未发现POAG显著增加阿尔茨海默病的总体风险。然而，当考虑到死亡作为竞争性风险时，男性POAG患者表现出略微增加的阿尔茨海默病风险，而女性则未发现这种关联。这一发现提示，性别可能在两者之间的关系中起到一定作用，但需要进一步研究以明确其机制。

### 研究背景与意义

青光眼是一类慢性、进行性的视神经疾病，主要特征是视网膜神经节细胞的退化，是全球导致不可逆失明的主要原因之一。在所有青光眼类型中，POAG是最常见的一种，其特点是房角开放，病情进展缓慢且不易察觉。随着人口老龄化的加剧，青光眼的患病率持续上升，这对公共卫生和临床实践提出了新的挑战。

阿尔茨海默病是一种严重的神经退行性疾病，是痴呆症的主要病因之一，占全球所有痴呆病例的60%至80%。其典型病理特征包括大脑中β-淀粉样蛋白斑块和神经元内磷酸化tau蛋白的沉积。近年来，研究者发现阿尔茨海默病的病理特征在视网膜中也有所体现，例如在转基因小鼠模型中观察到Aβ在视网膜层的沉积。这种发现引发了关于视网膜和大脑之间是否存在神经退行性病变重叠的讨论。尽管目前在人类研究中尚未完全证实这一联系，但相似的病理机制仍然被广泛假设。

由于青光眼和阿尔茨海默病都与神经退行性变化相关，一些研究开始关注两者之间的潜在联系。例如，一项系统性荟萃分析曾报告POAG患者患阿尔茨海默病的风险增加，但该分析主要基于病例对照研究，而非队列研究，因此其结论存在一定的局限性。另一项包括11项队列研究的荟萃分析则未能找到POAG作为阿尔茨海默病独立风险因素的明确证据。因此，这项研究旨在利用丹麦全国健康登记系统，对POAG与阿尔茨海默病之间的长期风险关系进行更深入的分析，以填补现有文献中的空白。

### 研究方法与数据来源

本研究是一项基于全国健康登记系统的队列研究，使用了丹麦的多个官方数据库，包括国家患者登记系统（DNPR）、国家处方登记系统（DNPrR）和民事登记系统（CRS）。这些系统自1977年起持续记录丹麦居民的医疗信息，涵盖了住院、门诊、处方药物以及人口统计数据。通过将POAG患者与未患该病的对照组进行匹配，研究者能够更准确地评估两者之间的风险关系。

POAG患者的选择基于两个标准：一是通过DNPR记录的诊断代码（ICD-10 = H40.1*），二是通过DNPrR记录的至少四次不同时间点的青光眼处方药物（ATC = S01E*）。所有患者均需排除其他类型的青光眼，如闭角型青光眼、继发性青光眼或其他未明确分类的青光眼。此外，研究还排除了在研究开始前已被诊断为阿尔茨海默病、帕金森病或其它脑部神经退行性疾病的个体，以确保研究结果的准确性。

研究采用了Cox比例风险模型来评估POAG患者与对照组之间阿尔茨海默病的风险差异，并通过Fine–Gray模型考虑了死亡作为竞争性风险因素。Cox模型适用于处理时间到事件的数据，能够有效应对右删失（即部分患者在研究结束前未发生事件）的情况。而Fine–Gray模型则用于分析在存在其他竞争性事件（如死亡）的情况下，阿尔茨海默病的发生率。这种双重模型的应用，有助于更全面地理解POAG对阿尔茨海默病风险的影响。

### 研究结果

研究共纳入了61,829名POAG患者和306,794名匹配的对照组，平均每个病例对应5名对照。研究人群的中位年龄为75.22岁，其中男性占42.63%，女性占57.37%。POAG患者和对照组在年龄和性别分布上基本一致，但在系统性合并症的负担上略低于对照组。

在20年的随访期内，POAG患者中有1.61%被诊断为阿尔茨海默病，而对照组的患病率为1.59%。调整后的Cox比例风险模型显示，POAG并未显著增加阿尔茨海默病的风险（调整后风险比HR = 0.98，95%置信区间CI: 0.93–1.03）。然而，在考虑死亡作为竞争性风险的情况下，男性POAG患者表现出略微增加的阿尔茨海默病风险（亚分布风险比sHR = 1.12，95% CI: 1.03–1.21），而女性POAG患者则未发现这种关联（sHR = 1.00，95% CI: 0.94–1.07）。此外，年龄因素对风险的影响也不显著（sHR = 1.00，95% CI: 0.99–1.00）。

这一结果表明，在整体人群中，POAG与阿尔茨海默病之间没有明确的关联。然而，男性患者的风险增加提示可能存在性别特异性的影响机制。这与之前的某些研究结果形成对比，例如一项英国的队列研究并未发现POAG与阿尔茨海默病之间的显著联系，而另一项瑞典研究则报告了POAG与阿尔茨海默病之间存在统计学上的显著关联。这些差异可能与研究设计、数据来源、纳入标准以及统计方法的选择有关。

### 讨论与分析

尽管研究结果未发现POAG显著增加阿尔茨海默病的总体风险，但该研究仍揭示了一些值得注意的发现。首先，男性POAG患者的风险增加表明，性别可能在两者之间的关系中起到一定作用。这种性别差异可能与生理、遗传或环境因素有关，例如激素水平、免疫反应或生活方式差异等。未来的研究可以进一步探索这些潜在的机制，以明确POAG对阿尔茨海默病风险的影响是否具有性别特异性。

其次，研究结果与之前的某些研究存在不一致。例如，瑞典的一项研究报告了POAG与阿尔茨海默病之间存在显著的统计学关联，而本研究则未发现这一关系。这种差异可能源于研究设计的不同，例如纳入标准的差异、数据来源的范围以及是否考虑了竞争性风险因素。瑞典研究的样本量更大，且纳入了更广泛的协变量，如社会经济因素，这可能影响了结果的解释。此外，瑞典研究未考虑死亡作为竞争性风险，而本研究则采用了Fine–Gray模型来调整这一因素，这可能导致了不同的结果。

值得注意的是，本研究中发现的男性POAG患者阿尔茨海默病风险增加幅度较小（约12%），这一数值在统计学上具有显著性，但在临床意义上可能并不重要。这提示，尽管统计学上存在关联，但实际的临床意义仍需进一步评估。此外，竞争性风险分析的结果可能受到多种因素的影响，例如死亡率的高低、患者随访时间的长短以及研究人群的特征等。

### 研究的局限性与未来方向

本研究虽然具有较大的样本量和较长的随访时间，但仍存在一些局限性。首先，基于登记系统的数据可能涉及一定的分类误差，尤其是在区分POAG与高眼压（ocular hypertension）时。由于POAG患者主要通过处方药物记录来识别，这种识别方式可能无法完全覆盖所有病例，尤其是那些在门诊环境中管理的患者。然而，这种非差异性误分类更可能稀释真实的风险关联，而非夸大其影响。

其次，尽管研究调整了多种潜在的混杂因素，如年龄、性别和系统性合并症，但仍可能存在未测量的变量，例如生活方式、遗传背景和社会经济状况，这些因素可能影响阿尔茨海默病的风险。此外，由于研究样本量庞大，即使风险增加非常微小，也可能达到统计学显著性。因此，研究结果应谨慎解读，避免过度夸大其临床意义。

最后，本研究未提供关于POAG具体亚型的详细分析，这可能限制了对不同青光眼类型与阿尔茨海默病风险之间关系的理解。未来的研究可以进一步探讨POAG的不同亚型是否对阿尔茨海默病风险产生不同的影响。

### 研究的贡献与价值

本研究的最大优势在于其大规模的样本量和全面的数据来源，使得研究结果具有较高的统计效力和临床意义。通过使用多个全国健康登记系统，研究者能够准确识别POAG患者和阿尔茨海默病病例，并对两者之间的关系进行深入分析。此外，研究的随访时间长达20年，这为理解长期风险提供了重要的数据支持。

研究还考虑了多种重要的混杂因素，如年龄、性别和系统性合并症，这有助于更准确地评估POAG对阿尔茨海默病风险的独立影响。同时，研究采用竞争性风险分析，以应对高死亡率对阿尔茨海默病风险估计的潜在干扰。这些方法的应用，不仅提高了研究的科学性，也为未来类似的研究提供了方法学上的参考。

### 结论

综上所述，本研究在丹麦全国队列中未发现POAG与阿尔茨海默病之间存在明确的长期风险关联。然而，男性POAG患者表现出略微增加的阿尔茨海默病风险，这一发现可能提示性别在两者关系中的作用。尽管研究结果未支持POAG作为阿尔茨海默病的独立风险因素，但其方法学上的严谨性为未来研究提供了重要的基础。因此，进一步的研究仍有必要，尤其是在探索性别特异性机制和不同青光眼亚型的影响方面。