基于樟脑二醇的手性H-膦酸酯（CAMDOL-PHO）开发及其在立体选择性Pudovik反应中的应用

《Communications Chemistry》：Stereoselective Pudovik reaction of aldehydes, aldimines, and nitroalkenes with CAMDOL-derived H-phosphonate

本研究针对手性膦酸酯不对称合成中手性辅基（CA）种类有限、立体选择性控制不足等问题，开发了一种基于樟脑衍生2,3-二醇（CAMDOL）的新型中心手性H-膦酸酯（CAMDOL-PHO）。通过一锅法克级制备该P-手性试剂，并成功应用于醛、醛亚胺和硝基烯烃的Pudovik反应，高效构建了具有高非对映选择性（dr值高达99:1）和收率（高达97%）的α-羟基、α-氨基和β-硝基膦酸酯库。该策略底物范围广、手性辅基可回收，为生物活性磷化合物的合成提供了新方案。

　　

在药物化学领域，具有α-功能化模式的光学纯膦酸酯是多种药物分子的核心结构。其中，Pudovik反应作为一种直接构建P-C键的强大方法，可通过P(O)H化合物对不饱和键（如C=O、C=N、C=C）的加成反应高效制备功能化膦酸酯。然而，不对称Pudovik反应的发展仍面临挑战：手性路易斯酸催化或有机催化等方法通常需要特殊试剂且底物范围有限；而基于可回收手性辅基（Chiral Auxiliary, CA）诱导的立体选择性策略，虽能通过P-手性H-膦酸酯（CA-PHO）实现手性控制，但过去25年间几乎未有新型CA-PHO的报道。现有CA-PHO（如Menthyl-PHO、BINOL-PHO、TADDOL-PHO等）或因制备条件苛刻、非对映选择性低，或因底物适用范围窄，限制了其进一步应用。因此，开发新型手性辅基以实现高效、普适的立体选择性Pudovik反应，成为该领域亟待解决的关键问题。

针对这一挑战，研究人员设计并合成了一种基于樟脑衍生2,3-二醇（CAMDOL）的新型中心手性H-膦酸酯——CAMDOL-PHO。该工作首先建立了一锅法克级合成CAMDOL-PHO的简洁流程：以CAMDOL为原料，经PCl₃/Et₃N处理得到CAMDOL-PCl，再与NaOMe反应生成CAMDOL-POMe，最后通过柱层析直接转化为目标产物CAMDOL-PHO，总收率达85%，dr值>99:1。X射线晶体学确证其P-手性中心为R构型。

为评估CAMDOL-PHO的立体诱导能力，研究人员系统优化了其与醛、醛亚胺和硝基烯烃的三类Pudovik反应条件。对于醛的Pudovik反应，以苯甲醛为模型底物，筛选发现LDA（二异丙基氨基锂）为碱、THF为溶剂、-78°C反应时效果最优，产物α-羟基膦酸酯3a的收率达85%，dr值为99:1。底物拓展表明，多种芳香醛（含邻、间、对位取代基如F、Cl、Br、OMe、CF₃、CN、NO₂等）、杂芳醛（呋喃、噻吩、吲哚等）及脂肪醛均可顺利反应，以高收率和高非对映选择性（多数dr值达99:1）得到相应产物。克级实验和手性辅基回收实验验证了该方法的实用性：酸性水解释放CAMDOL（回收率>95%）并得到α-羟基膦酸，进一步甲基化可得光学纯膦酸酯。此外，该策略还可用于合成酪氨酸磷酸酶抑制剂4c和肌醇酪氨酸磷酸酶抑制剂4d等生物活性分子。

在醛亚胺的Pudovik反应中，以N-亚苄基-对甲苯磺酰胺为模型，优化确定BTMG（1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶）为最优碱，-78°C下反应，α-氨基膦酸酯6a的收率达95%，dr值为99:1。底物范围涵盖各类芳香醛亚胺（含吸电子、供电子、位阻取代基）、杂芳醛亚胺（呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、吡啶等）和脂肪醛亚胺（直链、支链、环状），均表现出良好的兼容性和高立体选择性。克级实验及衍生化应用成功合成了光学纯α-氨基苯基膦酸7a和亮氨酸氨基肽酶（LAP）抑制剂磷亮氨酸（phospholeucine）7b。

对于硝基烯烃的Pudovik反应，以反式-β-硝基苯乙烯为底物，优化后以NaHMDS（双(三甲基硅基)氨基钠）为碱、2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）为溶剂、-78°C反应，β-硝基膦酸酯9a的收率达95%，dr值为95:5（重结晶后可提高至99:1）。芳香硝基烯烃（含不同取代基）、稠环硝基烯烃（萘、菲等）、杂芳硝基烯烃（呋喃、噻吩、吡啶等）及脂肪硝基烯烃均能高效反应。克级制备及后续还原、水解释放CAMDOL，可得到GABA_B受体拮抗剂β-氨基苯基膦酸10a。

机理研究表明，CAMDOL-PHO的立体控制优势源于其独特的二苯基取代樟脑骨架及其角甲基的空间效应。对比实验显示，CAMDOL-PHO在醛、醛亚胺和硝基烯烃的Pudovik反应中均表现出优于Menthyl-PHO、TADDOL-PHO和BINOL-PHO的转化率和非对映选择性（BINOL-PHO在优化条件下未反应）。密度泛函理论（DFT）计算揭示了反应决速步中P-C键形成的过渡态能量差异：由于CAMDOL骨架中一个苯基（Ph₂）的垂直取向与底物苯环存在空间排斥，而另一苯基（Ph₁）为底物大位阻取代基预留了充足空间，使得R构型产物对应的过渡态TS-R能量更低（能垒差2.5 kcal/mol，计算ee值97%，实验值98%）。

本研究开发的新型中心手性H-膦酸酯CAMDOL-PHO，成功解决了立体选择性Pudovik反应中手性辅基种类稀少、立体控制不足的难题。其合成路线简洁、可克级制备，且手性辅基可高效回收。在醛、醛亚胺和硝基烯烃三类Pudovik反应中，均展现出广泛的底物适应性、高非对映选择性（dr值高达99:1）和良好的官能团兼容性，为多样性生物活性膦酸酯（如α-羟基膦酸酯、α-氨基膦酸酯、β-氨基膦酸酯）的构建提供了高效、实用的新方法。该策略原子经济性高，所有原料均转化为产物，且便于后期衍生化。CAMDOL-PHO有望成为不对称合成中继经典CA-PHO之后又一优势手性平台，为手性磷化合物的制备及药物发现提供重要工具。

关键实验方法概述

研究主要采用一锅法合成CAMDOL-PHO，并通过核磁共振磷谱（³¹P NMR）监测反应进程。立体选择性Pudovik反应在无水无氧条件下进行，使用Schlenk技术处理对空气/水分敏感的试剂。产物结构通过X射线单晶衍射确证绝对构型。底物普适性研究涵盖芳香/脂肪族醛、醛亚胺及硝基烯烃，通过柱层析纯化产物。机理研究结合控制实验（对比Menthyl-PHO、TADDOL-PHO、BINOL-PHO的反应性）和密度泛函理论（DFT）计算，分析过渡态能量与立体选择性起源。

研究结果

1. P-手性CAMDOL-PHO的制备

通过一锅法三步反应（CAMDOL与PCl₃缩合、NaOMe取代、水解）高效合成了CAMDOL-PHO，其P-手性中心经X射线晶体学确定为R构型，克级制备收率达85%，dr值>99:1。

2. 醛的Pudovik反应

在LDA/THF/-78°C最优条件下，CAMDOL-PHO与多种醛反应，高产率（最高97%）、高非对映选择性（dr值最高99:1）地生成α-羟基膦酸酯。底物范围涵盖电子效应和位阻差异显著的芳香醛、杂芳醛及脂肪醛，凸显其普适性。

3. 醛亚胺的Pudovik反应

以BTMG为碱、-78°C反应，实现了芳香/脂肪醛亚胺的高效转化，得到α-氨基膦酸酯（收率最高95%，dr值最高99:1）。N-保护基（Ts、Ns等）兼容性良好，为手性α-氨基膦酸类生物活性分子合成提供了途径。

4. 硝基烯烃的Pudovik反应

在NaHMDS/2-MeTHF/-78°C条件下，CAMDOL-PHO与硝基烯烃发生Pudovik反应，生成β-硝基膦酸酯（收率最高95%，dr值最高99:1）。芳香、杂芳及脂肪族硝基烯烃均适用，产物可进一步转化为β-氨基膦酸类活性分子。

5. 机理与立体控制起源

对比实验表明CAMDOL-PHO的立体诱导能力优于经典CA-PHOs。DFT计算揭示其樟脑骨架的独特空间效应（角甲基和二苯基取向）通过差异位阻控制过渡态能量，从而实现高对映选择性。

结论与意义

本研究开发的CAMDOL-PHO是25年来首例新型中心手性H-膦酸酯类手性辅基，填补了P-手性CA-PHO领域的空白。其基于可再生樟源骨架，合成简便、可回收，解决了传统CA-PHO制备苛刻、选择性低、底物局限等问题。通过发展醛、醛亚胺、硝基烯烃三类Pudovik反应的普适性立体选择性方案，为手性α-羟基、α-氨基、β-氨基膦酸酯库的构建提供了高效平台，并成功应用于多种酶抑制剂（如酪氨酸磷酸酶、亮氨酸氨基肽酶抑制剂）及神经受体调节剂（GABA_B受体拮抗剂）等药物活性分子的合成。该工作发表于《Communications Chemistry》，为手性磷化学提供了新工具，推动了不对称合成与药物化学的交叉发展。