皮肤伤口愈合过程中M2巨噬细胞极化的表观遗传重塑：机制及其治疗意义

《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》：Epigenetic remodeling of M2 macrophage polarization in skin wound healing: Mechanisms and therapeutic implications

本文综述了M2巨噬细胞在伤口愈合中的功能及其表观遗传调控机制，包括组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA的作用，并探讨了其在急性与慢性伤口中的差异及潜在治疗策略。

伤口愈合是一个复杂且高度调控的生物过程，其核心涉及多个阶段，包括炎症、抗炎、再生和修复。这一过程需要不同细胞类型和分子机制之间的精确协调与互动。其中，巨噬细胞（Mφs）作为先天免疫系统的重要组成部分，在伤口修复和组织重塑中扮演着关键角色。巨噬细胞具有高度的可塑性，能够在不同的微环境中表现出不同的功能状态，例如经典的M1型和替代性的M2型。M1型巨噬细胞主要负责早期的抗感染免疫反应，而M2型巨噬细胞则在后期发挥抗炎、组织修复和瘢痕形成等作用。在慢性伤口中，如糖尿病足溃疡，M2型巨噬细胞的异常极化往往成为伤口愈合障碍的重要标志，这使得研究M2型巨噬细胞的调控机制具有重要的临床意义。

巨噬细胞的极化过程受到多种信号通路和分子机制的调控，其中表观遗传调控在这一过程中起着至关重要的作用。表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，通过外部因素影响基因表达的一系列机制。这些机制包括组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA（ncRNA）调控，以及染色质重塑和RNA修饰等。表观遗传调控不仅决定了巨噬细胞的功能多样性，还为理解其在伤口愈合中的作用提供了新的视角。近年来，随着研究的深入，人们逐渐认识到表观遗传调控在巨噬细胞极化中的关键作用，特别是在M2型巨噬细胞的形成过程中，表观遗传机制为开发基于表观遗传的治疗策略提供了新的思路。

在伤口愈合的早期阶段，M2型巨噬细胞主要负责清除细菌和坏死组织，为后续的组织再生和修复奠定基础。随着伤口进入增殖期，M2型巨噬细胞的功能进一步转向促进细胞增殖和肉芽组织形成，最终实现全面的组织修复。这一过程受到伤口局部免疫微环境的动态调控，反映了巨噬细胞的高度可塑性和功能多样性。在慢性伤口中，由于微环境的异常，M2型巨噬细胞的极化常常受到阻碍，导致炎症持续、修复延迟和组织修复失败。因此，深入研究M2型巨噬细胞的表观遗传调控机制，有助于揭示其在伤口愈合中的分子基础，并为开发新的治疗策略提供理论支持。

M2型巨噬细胞的极化过程涉及复杂的分子网络，其中组蛋白修饰和DNA甲基化是重要的调控手段。组蛋白修饰通过改变组蛋白与DNA的相互作用，影响染色质结构和基因表达。例如，组蛋白甲基化和乙酰化能够促进或抑制特定基因的转录，从而调控M2型巨噬细胞的功能。在这一过程中，组蛋白甲基转移酶（HMTs）和去甲基化酶（HDMs）通过催化组蛋白的甲基化或去甲基化，调节M2型巨噬细胞的极化。此外，组蛋白乙酰转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）也参与其中，通过乙酰化或去乙酰化改变基因表达模式。例如，P300/CBP和其相关蛋白具有乙酰转移酶和乳酰转移酶的活性，能够通过乙酰化和乳酰化促进M2型巨噬细胞的基因表达，从而支持组织修复过程。

DNA甲基化则是另一种重要的表观遗传调控机制。DNA甲基转移酶（DNMTs）能够催化DNA的甲基化，而TET酶则负责去甲基化。在M2型巨噬细胞的极化过程中，DNA甲基化和去甲基化动态平衡，决定了特定基因的表达水平。例如，DNMT3b和DNMT1的异常表达可能导致M2型巨噬细胞相关基因的沉默，从而抑制其极化和功能发挥。相反，TET2的表达则有助于解除DNA甲基化，促进M2型巨噬细胞的形成，特别是在炎症后期。此外，一些非编码RNA（ncRNA）也在M2型巨噬细胞的极化过程中发挥关键作用。例如，miRNA通过结合目标mRNA的3′非翻译区（3′-UTR），诱导其降解或抑制翻译，从而调控基因表达。某些miRNA，如miR-21、miR-124和miR-620，已被证实能够促进M2型巨噬细胞的极化，通过靶向抑制某些抑制性蛋白，如PDCD4、C/EBPα和JAK1，从而增强IL-10和TGF-β等抗炎因子的表达。

除了miRNA，长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）也参与M2型巨噬细胞的极化调控。例如，lncRNA NEAT1通过调控miR-224–5p/IL-33信号轴，促进M2型巨噬细胞的形成。而circRNA Snhg11则通过miR-144–3p/HIF-1α轴，在缺氧条件下增强M2型巨噬细胞的极化，从而改善糖尿病伤口的修复过程。这些非编码RNA不仅在M2型巨噬细胞的极化中起作用，还可能成为未来调控巨噬细胞功能的新靶点。

在急性伤口愈合过程中，M2型巨噬细胞的极化通常受到更协调的调控，能够及时完成从M1到M2的转换。而在慢性伤口中，由于多种病理因素，如高血糖、静脉回流障碍、动脉高灌注和持续压力，导致伤口微环境紊乱，进而影响巨噬细胞的极化。例如，高血糖会通过表观遗传机制抑制M2型巨噬细胞的形成，使DNMT1表达上调，从而导致M2型相关基因如PPARγ的甲基化和沉默。此外，慢性伤口中还存在DNA甲基化和去甲基化失衡，使得促炎基因的启动子区域出现低甲基化，而抗炎基因的启动子区域则出现高甲基化，进一步加剧了巨噬细胞功能的紊乱。

为了改善慢性伤口的愈合情况，研究者们开始探索针对表观遗传调控的治疗策略。例如，DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂如AZA和DEC已被证明能够促进M1到M2型巨噬细胞的转换，从而加速伤口愈合。此外，某些天然化合物，如姜黄素，能够通过抑制P300的活性，促进M2型巨噬细胞的极化。这些表观遗传调节剂在慢性伤口中的应用仍处于临床前研究阶段，但它们的潜力不容忽视。未来，随着对巨噬细胞表观遗传调控机制的深入研究，可能会开发出更精准、更具针对性的治疗策略。

除了直接的表观遗传调控，还存在其他机制，如染色质重塑和RNA修饰。染色质重塑复合物，如SWI/SNF，能够改变核小体的位置和可及性，从而促进M2型相关基因的转录。此外，N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰也参与巨噬细胞的极化调控。m6A写入酶METTL3和擦除酶FTO能够动态调节与M2型极化相关的mRNA的稳定性和翻译效率。例如，FTO的敲除会稳定STAT1和PPAR-γ的mRNA，从而促进M2型巨噬细胞的极化，改善伤口愈合。这些发现为未来开发基于RNA修饰的治疗策略提供了新的思路。

在实际应用中，针对表观遗传调控的治疗策略可能包括多种方式。例如，通过合成肽类物质调控巨噬细胞的极化，如SHP-1模拟肽已被证明能够通过抑制促炎信号通路促进M2型巨噬细胞的形成。此外，胸腺素β4及其衍生物能够通过增强血管生成和调节免疫细胞招募，加速伤口闭合。这些肽类物质不仅具有靶向性，还能够提供一个类似天然微环境的结构，促进M2型巨噬细胞的浸润和组织再生。因此，肽基治疗策略在慢性伤口的修复中展现出良好的前景。

然而，尽管表观遗传调控在伤口愈合中的作用日益受到重视，目前仍面临诸多挑战。首先，巨噬细胞的异质性使得针对其表观遗传调控的治疗策略需要更加精确的靶向方法。其次，许多表观遗传调节剂具有广泛的活性，可能导致脱靶效应，限制其在临床中的应用。因此，未来的研究需要进一步探索如何在不影响其他细胞功能的前提下，精准调控M2型巨噬细胞的极化。此外，单细胞技术的应用，如单细胞RNA测序和表观基因组学，为解析巨噬细胞的异质性和表观遗传调控提供了新的工具，有望发现更多潜在的治疗靶点。

总之，M2型巨噬细胞的表观遗传调控在伤口愈合中起着至关重要的作用。无论是急性还是慢性伤口，表观遗传机制都影响着巨噬细胞的功能和极化状态。通过深入研究这些机制，可以为开发新的治疗策略提供理论依据和实验支持。未来，随着表观遗传学研究的不断深入和技术手段的不断进步，针对M2型巨噬细胞的调控可能成为改善伤口愈合的重要方向，特别是在慢性伤口治疗中，具有广阔的应用前景。