申晓黄芪汤通过抑制铜死亡（cuproptosis）机制，缓解奥沙利铂（oxaliplatin）引起的周围神经病变

《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》：Shenxiaohuangqi decoction alleviates oxaliplatin-induced peripheral neuropathy by inhibiting cuproptosis

中药复方Shenxiaohuangqi Decoction（SXHQD）对奥沙利铂诱导周围神经病变（OIPN）的治疗效果及机制研究。通过体内实验和体外细胞实验，发现SXHQD能缓解OIPN的机械性过敏、热痛觉过敏和冷痛觉过敏，保护DRG和坐骨神经形态，减少铜离子积累，上调COMMD1和ATP7A表达，抑制cuproptosis。同时，SXHQD不影响奥沙利铂的抗癌活性。该研究为中药复方治疗神经毒性提供了新机制依据。

　　在当今医学研究领域，随着癌症治疗技术的不断进步，化疗药物的广泛应用为患者带来了生存希望的同时，也伴随着一系列严重的副作用。其中，化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是临床治疗中的一大挑战，尤其是以奥沙利铂（oxaliplatin）为代表的药物，其引发的周围神经病变（OIPN）已成为影响患者生活质量的重要因素。传统的治疗策略往往依赖于减少药物剂量或停药，但这种做法可能削弱抗癌效果，从而影响治疗的整体成效。因此，探索一种既能缓解神经病变又不影响抗癌作用的新型治疗手段，成为当前研究的热点。

本研究聚焦于中药复方“升效黄芪汤”（SXHQD）对奥沙利铂诱导的周围神经病变的治疗效果及其潜在机制。该复方源自《兰石秘藏》，由六味中药组成，包括黄芪、人参、白芍、炙甘草、木蝴蝶和橘皮。这些成分在中医理论中被认为具有补气养血、活血化瘀、祛风止痛等功效，其组合可能在抗神经病变方面发挥协同作用。为了验证这一假设，研究团队采用了一系列实验方法，从分子层面探讨SXHQD的作用机制，并结合动物模型和细胞实验评估其对神经病变的干预效果。

在实验设计上，研究团队首先通过超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）技术对SXHQD的化学成分进行了系统分析，共鉴定出26种主要化合物。这些成分包括多种具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用的天然产物，如没食子酸、槲皮素、芹菜素等。这些化合物的组合可能通过多种途径发挥作用，其中铜代谢的调控成为关注的重点。近年来，研究发现铜代谢异常与奥沙利铂的神经毒性密切相关，特别是铜离子在神经细胞内的异常积累可能通过诱导一种名为“铜死亡”（cuproptosis）的细胞死亡机制，导致神经元损伤。因此，通过调节铜代谢，如促进铜离子的外排，成为缓解神经病变的一个潜在靶点。

在动物实验中，研究人员采用24只6-7周龄的雌性Sprague-Dawley（SD）大鼠，建立奥沙利铂诱导的神经病变模型。实验结果显示，SXHQD能够显著缓解机械性痛觉过敏、热痛觉过敏和冷痛觉过敏等神经病变症状。此外，通过检测表皮内神经纤维密度（IENFD），发现SXHQD可以有效防止奥沙利铂引起的神经纤维丢失。这些结果表明，SXHQD在改善神经功能方面具有显著效果。同时，研究团队还观察到，SXHQD能够减轻奥沙利铂导致的DRG（背根神经节）和坐骨神经的形态学改变，如线粒体肿胀、空泡化等，这些变化与神经病变的发生密切相关。

进一步的细胞实验表明，SXHQD可以促进神经细胞的轴突生长，这可能与其改善细胞代谢和维持细胞结构完整性有关。此外，研究团队通过检测铜离子在细胞内的浓度，发现SXHQD能够显著降低奥沙利铂引起的铜离子积累，从而抑制铜死亡的发生。在分子层面，通过免疫组化、Western blot和RT-qPCR等方法，研究人员发现SXHQD能够显著上调与铜代谢相关的COMMD1和ATP7A蛋白的表达，这可能有助于恢复细胞内的铜平衡，并减少铜死亡的发生。此外，研究还发现，SXHQD能够提高细胞内的超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低活性氧（ROS）水平，这进一步支持了其在缓解氧化应激方面的作用。

值得注意的是，研究团队还通过基因沉默实验验证了COMMD1在SXHQD保护作用中的关键地位。实验结果表明，当COMMD1的表达被抑制时，SXHQD的保护作用显著减弱，这提示COMMD1可能是SXHQD发挥神经保护作用的核心靶点。此外，通过过表达COMMD1，研究人员能够部分恢复SXHQD的保护效果，从而进一步证实了这一机制。这一发现不仅为理解SXHQD的作用机制提供了新的视角，也为未来开发基于COMMD1的治疗策略奠定了基础。

在抗肿瘤活性方面，研究团队通过MTT实验和Western blot检测发现，SXHQD并不会干扰奥沙利铂对肿瘤细胞的杀伤作用。即使在与奥沙利铂联合使用的情况下，SXHQD也不会显著降低细胞存活率，也不会减少奥沙利铂诱导的凋亡相关蛋白（如cleaved caspase-3）的表达。这表明，SXHQD在缓解神经病变的同时，能够维持奥沙利铂的抗癌效果，从而为临床应用提供了重要的理论依据。

研究的临床意义在于，SXHQD作为一种传统中药复方，不仅在缓解奥沙利铂引起的神经病变方面表现出良好的效果，还能够与化疗药物协同作用，维持其抗癌活性。这种特性使其成为一种潜在的辅助治疗药物，可以在不影响化疗疗效的前提下，减轻患者因神经病变带来的不适，提高其生活质量。同时，该研究也为中药在现代医学中的应用提供了新的思路，即通过调节细胞代谢和信号通路，实现对复杂疾病机制的干预。

然而，尽管研究取得了积极成果，仍存在一定的局限性。例如，目前的研究主要基于动物模型和细胞实验，尚未在临床试验中验证其效果。此外，SXHQD的具体活性成分及其作用机制仍需进一步探索。因此，未来的研究方向应包括对SXHQD中关键成分的分离与鉴定，以及在人体中的药效学和安全性评估。这些研究将有助于推动SXHQD从实验室走向临床，成为一种标准化的辅助治疗药物。

综上所述，本研究通过系统分析SXHQD的化学成分及其作用机制，揭示了其在缓解奥沙利铂诱导的神经病变方面的潜力。研究结果表明，SXHQD能够通过调节铜代谢和抑制铜死亡，减轻神经元损伤，同时不影响奥沙利铂的抗癌效果。这些发现不仅为治疗奥沙利铂引起的神经病变提供了新的思路，也为中药在现代医学中的应用提供了重要的科学依据。未来，随着更多临床研究的开展，SXHQD有望成为一种安全有效的辅助治疗药物，为癌症患者提供更全面的治疗支持。