使用程序性细胞死亡1（Programmed Cell Death 1，PD-1）抑制剂与程序性细胞死亡配体1（Programmed Cell Death Ligand 1，PD-L1）抑制剂进行免疫治疗在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效：一项多中心回顾性分析

《MedComm》：Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 Versus Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancers: A Multicenter, Retrospective Analysis

PD-1抑制剂在晚期非小细胞肺癌中较PD-L1抑制剂显著延长中位生存期（28.2 vs 24.6个月，HR 0.74），且疗效不受治疗线、方案或PD-L1表达水平影响，但肥胖和高血压可能调节疗效。安全性方面两组无显著差异，主要不良反应为肺炎和骨髓抑制。本研究为PD-1优先选择提供临床证据支持。

　　本研究聚焦于非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受PD-1和PD-L1抑制剂治疗时的生存结果与安全性。通过对全国五家医院的1266名晚期NSCLC患者的回顾性分析，研究揭示了PD-1抑制剂在总体生存（OS）方面的显著优势，并为临床免疫治疗提供了新的视角。这一发现对于优化NSCLC的个体化治疗方案具有重要意义。

### 1. 研究背景与意义

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌占所有肺癌病例的约85%，尽管治疗手段不断进步，其发病率和死亡率仍然居高不下。近年来，免疫检查点抑制剂的出现为NSCLC的治疗带来了突破性的进展。PD-1和PD-L1作为免疫系统的重要调控分子，其抑制剂已被广泛应用于晚期NSCLC的治疗。然而，关于PD-1与PD-L1抑制剂在临床效果上的差异，仍存在诸多未解之谜。例如，尽管一些关键性临床试验表明PD-1抑制剂在非鳞状NSCLC中具有更优的疗效，但在鳞状NSCLC中，PD-L1抑制剂的疗效却未显示出显著优势。这表明PD-1和PD-L1抑制剂可能在不同患者群体中表现出不同的治疗效果，而这种差异的根源仍需进一步探索。

此外，免疫治疗的副作用及其对患者生活质量的影响也是临床关注的重点。虽然PD-1和PD-L1抑制剂在疗效上存在差异，但它们的安全性似乎相似。因此，明确哪一类患者更适合使用PD-1或PD-L1抑制剂，是提高治疗效果和减少副作用的关键。

### 2. 研究方法与数据来源

本研究是一项多中心回顾性分析，涵盖来自中国四川、山东和广东三省的五家大型医院，共纳入1266名接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者。研究采用了多种统计分析方法，包括Kaplan-Meier生存分析、单变量和多变量Cox回归模型，以及倾向评分匹配（PSM）分析，以评估PD-1和PD-L1抑制剂在真实世界中的疗效差异。研究还对患者的基线特征进行了详细记录，包括年龄、性别、吸烟史、体重指数（BMI）、高血压病史、病理类型、基因突变状态及转移情况等。

研究的样本选择标准较为严格，仅包括经组织病理学确诊为晚期或转移性NSCLC的患者，并且这些患者至少接受了一轮PD-1或PD-L1抑制剂治疗。同时，排除了患有严重自身免疫性疾病、长期使用糖皮质激素或有其他晚期实体瘤的患者，以确保研究结果的准确性与代表性。

### 3. 主要研究发现

研究结果显示，PD-1抑制剂在总体生存（OS）方面优于PD-L1抑制剂。具体而言，PD-1治疗组的中位OS为28.2个月，而PD-L1治疗组仅为24.6个月，两者之间的风险比（HR）为0.74（95%置信区间：0.59–0.93），且差异具有统计学意义（p = 0.0099）。即使在PSM分析后，这一优势仍然存在，风险比为0.70（95% CI 0.12–0.91），p值为0.005。而在无进展生存（PFS）方面，两组之间没有显著差异，PD-1组的中位PFS为15.2个月，PD-L1组为16.1个月，p值为0.49，说明PD-1与PD-L1在PFS方面的疗效相似。

研究还发现，患者的体重指数（BMI）和高血压病史可能影响PD-1抑制剂的疗效。BMI ≥ 24 kg/m2的患者在OS方面表现出更好的预后，风险比为0.72（95% CI 0.75–0.93），p值为0.014。而高血压则可能降低PD-1治疗效果，风险比为1.35（95% CI 1.01–1.79），p值为0.037。这一发现提示，在选择PD-1或PD-L1治疗方案时，应综合考虑患者的BMI和高血压状况。

### 4. 治疗方案与患者特征

在研究中，患者接受了多种治疗方案，包括单药免疫治疗、免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合抗血管生成药物，以及三联疗法。其中，PD-1和PD-L1联合化疗的患者占大多数（712人），其次是三联疗法（278人），单药治疗（61人），以及免疫治疗联合抗血管生成药物（21人）。这表明在实际临床实践中，PD-1和PD-L1抑制剂多用于联合治疗方案，以提高疗效。

此外，患者的病理类型也影响治疗选择。在PD-1组中，706名患者为腺癌，而PD-L1组中仅有81名患者为腺癌。这可能与PD-1抑制剂在腺癌中的表现更为优越有关。同时，PD-1组中约66%的患者存在脑转移，而PD-L1组中这一比例为81%，提示脑转移可能对PD-L1的疗效产生一定影响。

### 5. 安全性分析

尽管PD-1和PD-L1在生存结果上存在差异，但它们在安全性方面表现出相似性。研究发现，两种药物的免疫相关不良事件（irAEs）发生率分别为30%和31%，其中肺炎是最常见的不良事件，分别影响了17%和18%的患者。此外，骨髓抑制（myelosuppression）在PD-1组和PD-L1组中均较为常见，分别影响了47%和43%的患者。值得注意的是，PD-1组中严重不良事件的比例略高于PD-L1组，这可能与PD-1抑制剂的免疫激活特性有关。

研究还发现，高血压可能对PD-1治疗效果产生负面影响。在PD-1组中，20%的患者患有高血压，而在PD-L1组中这一比例为13%。尽管高血压本身并非免疫治疗的直接副作用，但其可能通过影响血管内皮功能，进而影响免疫治疗的疗效。此外，研究还发现，PD-1治疗组中未出现高血压的患者可能获得更好的治疗效果，这为临床决策提供了新的参考依据。

### 6. 亚组分析与治疗策略优化

为了进一步探讨PD-1和PD-L1抑制剂的疗效差异，研究进行了亚组分析。结果表明，无论患者是否吸烟、是否接受抗血管生成治疗，或者处于哪个治疗阶段，PD-1在OS方面的优势均较为稳定。然而，在PFS方面，两组之间的差异并不显著，说明PD-1和PD-L1在延缓疾病进展方面可能具有相似的效果。

研究还发现，体重指数（BMI）可能是一个重要的预后指标。BMI ≥ 24 kg/m2的患者在PD-1治疗中表现出更长的生存时间，这可能与肥胖患者体内免疫调节因子的分泌有关。而高血压则可能削弱PD-1的治疗效果，这提示在治疗前应评估患者是否存在高血压，以避免不必要的风险。

此外，研究指出，EGFR和KRAS基因突变并未对PD-1或PD-L1的疗效产生显著影响。这与一些早期研究结果存在差异，可能与研究样本的多样性有关。由于研究中纳入了较多的鳞状细胞癌患者，以及具有EGFR和KRAS突变的患者，这些因素可能对结果产生干扰。

### 7. 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的临床数据，但其局限性也不容忽视。首先，由于是回顾性研究，可能存在选择偏差，尤其是在PD-1组中患者数量明显多于PD-L1组（1079人 vs. 201人），这可能影响结果的普遍性。其次，研究未完全覆盖所有可能的亚组，如特定基因突变或免疫治疗的特定组合，因此需要进一步的研究来验证这些发现。

未来的研究方向应包括前瞻性临床试验，以更全面地评估PD-1和PD-L1抑制剂在不同患者群体中的疗效和安全性。此外，研究还建议在治疗方案中考虑PD-L2和CD80的表达情况，以进一步优化患者的选择和治疗顺序。这些因素可能在PD-1和PD-L1的疗效差异中扮演重要角色。

### 8. 结论与临床启示

本研究首次在真实世界背景下，对PD-1和PD-L1抑制剂在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性进行了大规模比较分析。结果显示，PD-1抑制剂在总体生存方面具有显著优势，而PD-L1抑制剂在PFS方面与PD-1效果相当。此外，研究还发现BMI和高血压可能对PD-1的疗效产生影响，这为临床医生提供了新的参考依据。

研究的结论提示，PD-1抑制剂可能是晚期NSCLC患者，尤其是吸烟者和有脑转移的患者，更优的治疗选择。然而，PD-L1抑制剂在某些情况下可能仍具有不可忽视的临床价值，尤其是在早期治疗阶段或联合抗血管生成治疗时。因此，未来的治疗策略应更加注重个体化，根据患者的病理特征、基因突变状态和合并症进行精准选择。

综上所述，本研究不仅揭示了PD-1和PD-L1抑制剂在晚期NSCLC治疗中的差异，还为优化免疫治疗方案提供了重要的临床依据。通过进一步的研究和临床实践，有望实现更精准的治疗选择，提高患者的生存率和生活质量。