《Medical Hypotheses》：Safe dissipation hypothesis: glycation as an evolutionary force shaping human metabolism
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休息状态下人体优先氧化脂类而非葡萄糖的机制源于减少蛋白质糖基化损伤的进化适应，通过PDK4抑制糖酵解、GLO1等酶增强抗损伤能力实现，解释代谢不匹配与衰老的关系。
弗拉维奥·富尔塔多·德·法里亚斯（Flávio Furtado de Farias）| 马塞洛·科埃尔廷斯（Marcelo Coertjens）
巴西帕尔纳伊巴三角洲联邦大学（UFDPar）物理治疗系
摘要
为什么人体在休息时更倾向于氧化脂质而不是葡萄糖？我们提出了一种进化论解释：这种代谢方式可能是为了减少蛋白质糖基化带来的不可逆分子损伤。安全耗散假说（Safe Dissipation Hypothesis，SDH）认为，基础水平的脂质氧化可以限制晚期糖基化终产物（AGEs）的积累，而这些终产物会降解更新速度较慢的蛋白质，如胶原蛋白和晶体蛋白。因此，代谢进化促进了那些能够抑制不必要的糖酵解过程的表型，即使这会以较低的ATP产率为代价。支持这一假说的机制包括肝脏对葡萄糖的缓冲作用、丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）的上调，以及像甘油醛酸酶-1（GLO1）这样的酶防御系统。我们假设，这种由祖先时期食物供应不稳定性塑造的代谢机制，是现代高血糖相关疾病背后的根本原因。预测表明，在农业革命前的遗骸中胶原蛋白中的AGEs含量较低，并且在GLO1和PDK4等基因通路中存在人群特异性的遗传特征。SDH将衰老和慢性疾病视为抗糖基化动态失衡的结果，从而将燃料选择与分子保护和长寿紧密联系起来。
引言
人类代谢系统存在一个显著的悖论：尽管葡萄糖是产生ATP的快速高效底物[1]，但在休息和禁食状态下，人体却更倾向于氧化脂质[2,3]。传统观点认为这是为了节省能量，因为脂质的能量密度更高[4,5]。当前的生理学模型通过能量效率原则来解释这一现象：脂质每克产生的ATP比碳水化合物多，因此在能量需求较低时会被优先氧化[4,5]。这种观点将休息时的脂质代谢视为一种热力学优化，旨在在禁食或不活动期间最大化能量回报。
然而，这种以能量为中心的解释可能忽略了更深层次的进化需求：即通过最小化非酶促糖基化损伤来长期保护分子完整性[6,7]。葡萄糖虽然至关重要，但由于其容易形成甲基乙二醛（MGO）等活性物质，会对蛋白质造成不可逆的损害，尤其是那些更新速度慢的蛋白质，如胶原蛋白和晶体蛋白。最新研究[8]进一步强调了这一生化威胁，认为葡萄糖可能更多地作为一种条件性的氧化还原调节剂，而非纯粹的燃料。在氧化应激下，葡萄糖会被引导进入戊糖磷酸途径（PPP）生成NADPH，从而支持抗氧化防御而非能量生产。这一解释揭示了一个代谢悖论：葡萄糖的保留并非因其热量价值，而是因为它具有对抗损伤的潜力——但前提是必须通过安全的途径进行处理。
这些观察结果与我们提出的“安全耗散假说”（SDH）相吻合。我们认为，代谢的偏好不仅仅是效率策略，更是为了减少长期生化脆弱性的热力学适应。因此，休息时脂质的优先氧化可能反映了对抗慢性糖基化引起的不可逆损伤的进化防御机制，将“安全耗散”而非“能量最大化”视为代谢结构的主要约束因素。
这一假说扩展了以往以糖基化为中心的框架，将糖基化不仅视为晚期病理的驱动因素，更是代谢结构的核心进化约束。早期模型主要关注高血糖的下游并发症，而SDH则认为休息时的脂质氧化是为了专门减少慢性糖基化暴露，从而保护寿命较长的结构蛋白。这种进化视角使我们能够重新理解代谢的核心特征——底物选择、酶调控和燃料偏好——不是作为能量优化的结果，而是作为随时间安全耗散能量的适应性表现。
假设片段
假设
我们提出，休息时脂质氧化的偏好是对蛋白质糖基化的适应性反应[6,7]，而不仅仅是能量效率策略。糖基化由葡萄糖和MGO等代谢物驱动，会不可逆地损害寿命较长的蛋白质（如胶原蛋白和弹性蛋白），从而逐渐破坏组织完整性[9,10]。虽然晚期糖基化终产物（AGEs）是衰老和疾病的已知因素[11,12]，但它们作为塑造代谢的进化力量仍需进一步探讨。
支持该假设的生化机制
休息时脂质氧化的进化偏好基于减轻慢性糖基化损伤的生化适应机制。我们提出了五个关键机制：
通过PDK4抑制基础糖酵解： PDK4抑制丙酮酸脱氢酶复合体，减少糖酵解产生的三羧酸循环（TCA）流量，并将代谢途径转向脂肪酸β-氧化[19]。这减少了休息时葡萄糖的利用以及由此产生的MGO。
假设验证
如果这一假设正确，它将挑战现有的代谢进化范式，表明糖基化的避免而非单纯的能量优化，才是塑造人类代谢设计的基本因素[7,13]。此外，现代饮食模式（持续的高血糖和低代谢灵活性）破坏了这种祖先平衡[5,11]，加速了与AGEs相关的病理过程[12,15]。我们的进化适应与现代饮食模式之间的不匹配...
对临床应用和个性化医学的意义
如果得到证实，SDH将重新定义休息时的脂质氧化为一种积极的分子保护机制，具有重要的临床意义。图1总结了这些内容。
重新定义分子衰老的生物标志物：农业革命前人群中AGEs积累较少，表明与胶原蛋白相关的AGEs（如葡萄糖pane、戊糖苷）并非不可避免的衰老标志物，而是代谢失衡的指标[10,11]。这些标志物的临床应用可能有助于早期发现...
结论
哺乳动物进化出了多种安全耗散策略来降低蛋白质糖基化的风险，从裸鼹鼠的结构抗性到鲸鱼的极低代谢率。在这个适应范围内，人类似乎进化出了一种独特的“调节性耗散”机制：休息时优先氧化脂质，以减少基础糖酵解流量，并结合可诱导的防御系统（如甘油醛酸酶系统）和利用酮体等脂质衍生燃料。
伦理声明
由于本手稿不涉及人类受试者的研究，因此无需伦理委员会批准。
资金声明
本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的资助。
关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
作者使用了基于AI的工具（ChatGPT、OpenAI）进行语言编辑、格式建议和科学写作的改进。所有概念内容、数据解释和假设的提出均由作者完成，并对出版物的内容负全责。
CRediT作者贡献声明
弗拉维奥·富尔塔多·德·法里亚斯（Flávio Furtado de Farias）：负责写作——审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法论设计、研究实施和概念构建。马塞洛·科埃尔廷斯（Marcelo Coertjens）：负责写作——审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、方法论设计、研究实施和概念构建。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
