综述：一种用于解释自闭症谱系障碍核心症状的3个关键信号通路的代谢模型

《Mitochondrion》：A 3-hit metabolic signaling model for the core symptoms of autism spectrum disorder

本文提出自闭症谱系障碍（ASD）的3-击代谢信号模型，强调遗传易感性（1st击）、早期环境触发（2nd击）及持续细胞危险反应（CDR）激活（3rd击）共同导致神经发育异常。CDR通过调控线粒体功能、钙信号及代谢网络，连接遗传与环境因素，形成ASD的核心症状。通过抗purinergic药物干预和代谢支持，40%-50%的ASD可被预防或改善。

　　Robert K. Naviaux 是一位科学家，他提出了一个关于自闭症谱系障碍（ASD）的三重打击代谢信号模型。这一模型试图解释 ASD 的复杂性，强调其与细胞危险反应（CDR）之间的联系，并指出 ASD 的发生并非单一因素所致，而是多种因素相互作用的结果。通过这一模型，Naviaux 为 ASD 的成因和潜在治疗方法提供了一个统一的框架，将 ASD 的表现与多种遗传和环境因素联系起来。此外，他还通过现象性苯丙酮尿症（PKU）的例子，说明即使某些遗传疾病具有很强的遗传倾向，也可以通过代谢信号机制进行干预和治疗。

Naviaux 的研究揭示了一个重要的生物学概念，即 CDR 是一种由代谢信号调节的细胞反应，它在生物体应对损伤或感染时起着关键作用。然而，当 CDR 被异常激活时，它会干扰正常的神经发育，从而导致 ASD 的核心症状。这一模型强调了三个关键阶段：第一，遗传易感性；第二，早期环境触发因素；第三，持续或重复的触发因素。这三个阶段共同作用，导致 CDR 的异常持久，从而影响细胞和代谢功能，进而影响神经发育。

在 ASD 的研究中，Naviaux 指出，许多遗传和环境因素都可能触发 CDR。例如，某些遗传疾病如脆性 X 综合症、雷特综合征、安格曼综合征等，都可能增加 ASD 的风险。同样，环境因素如空气污染、重金属暴露、农药使用等，也可能是 CDR 的触发因素。这些因素通过改变细胞的代谢和信号通路，影响了细胞对环境变化的反应能力，从而导致 ASD 的出现。

Naviaux 还认为，ASD 是一种多因素导致的疾病，它不是由单一基因或环境因素引起的，而是多种因素共同作用的结果。他强调，虽然遗传因素在 ASD 的发生中起着重要作用，但环境因素同样不可忽视。例如，母亲在怀孕期间的免疫失调、胎儿接触毒素、以及某些药物的使用都可能增加 ASD 的风险。因此，Naviaux 的模型为 ASD 的研究提供了一个更全面的视角，即 ASD 的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。

此外，Naviaux 还讨论了 CDR 的持续性如何影响 ASD 的症状。他指出，如果 CDR 的激活是短暂的，那么它可能不会导致 ASD。然而，当 CDR 被异常激活时，它会干扰正常的神经发育，导致 ASD 的核心症状。因此，早期诊断和干预对于预防 ASD 的发展至关重要。他提出，如果能在症状出现前识别出高风险儿童并进行干预，那么多达 40–50% 的 ASD 患者可能不会发展为 ASD。而对于已经出现症状的儿童，通过治疗可以显著减少核心症状的严重程度。

Naviaux 还强调了 ASD 的多病种共存现象。他指出，大多数 ASD 患者都伴有其他医学状况，如癫痫、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、胃肠道问题等。这些共存的疾病不仅增加了 ASD 的复杂性，还表明 ASD 的发生可能与多种代谢和免疫异常有关。因此，治疗 ASD 时，需要同时关注这些共存的医学状况，以达到最佳的治疗效果。

在治疗方面，Naviaux 提出了一系列可能的干预措施，包括减少环境污染物的暴露、改善营养和代谢健康、以及开发新的抗嘌呤药物。他特别提到，抗嘌呤药物如 suramin 可能有助于恢复异常的细胞信号网络，减少 ASD 的核心症状。然而，他同时警告，suramin 在美国尚未获得 FDA 批准，且存在潜在的风险，因此需要进一步的研究和临床试验。

Naviaux 的研究还涉及了 ASD 的预防和早期诊断。他提出，通过筛查母亲的代谢和免疫状况，以及新生儿的生物标志物分析，可以识别出高风险的 ASD 患者。这些筛查方法可能包括母体代谢组学分析、新生儿血液斑点检测、以及婴儿头发中的金属元素分析等。通过这些方法，可以在 ASD 症状出现前进行干预，从而减少 ASD 的发生率和严重程度。

总之，Naviaux 的三重打击代谢信号模型为 ASD 的研究和治疗提供了一个新的视角。他强调了 CDR 在 ASD 发展中的核心作用，并指出 ASD 是由多种遗传和环境因素共同作用的结果。通过早期诊断和干预，可以显著减少 ASD 的发生率和严重程度。这一模型不仅有助于理解 ASD 的复杂性，还为未来的治疗和预防策略提供了理论基础。