布罗达卢单抗治疗掌跖脓疱病的疗效与安全性：一项为期68周的随机三期试验

《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Efficacy and safety of brodalumab in palmoplantar pustulosis: A 68-week randomized Phase 3 trial

掌跖部脓疱病（PPP）患者接受brodalumab皮下注射（210mg，每2周一次）68周后，持续改善PPPASI评分（71.4%达50%缓解），生活质量指数（DLQI）显著下降，且感染相关不良事件可控。研究为IL-17RA抑制剂长期治疗PPP提供了证据。

　　该研究探讨了在日本患有掌跖脓疱病（PPP）的患者中，长期使用布罗达列单抗（Brodalumab）的疗效和安全性。布罗达列单抗是一种针对白细胞介素-17受体A（IL-17RA）的全人源单克隆抗体，通过抑制多种IL-17配体（如IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F和IL-17A/F）的信号传导，显示出对多种炎症性疾病的治疗潜力。此前的16周双盲、随机、安慰剂对照试验已证实布罗达列单抗在PPP患者中的初步疗效和安全性。然而，关于其长期效果的数据仍较为有限。因此，本研究旨在评估布罗达列单抗210毫克每两周皮下注射（Q2W）持续至第68周的疗效和安全性，以更全面地了解其在PPP患者中的应用前景。

### 研究设计与参与者

本研究是一项多中心、III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，总干预期为68周。研究纳入了诊断为PPP且病程超过24周的日本成人患者，要求其在筛选期和入组时PPP面积严重指数（PPPASI）总分≥12，且在掌跖区域的脓疱/水疱子项评分≥2。此外，患者需对当前治疗方案反应不足。在筛选期间（≤30天），患者被随机分配至布罗达列单抗210毫克组或安慰剂组，比例为1:1。随机分配采用交互式网页响应系统，并通过动态分配方案结合最小化方法进行，考虑了PPPASI总分、脓疱性关节-骨炎的存在与否、吸烟状态以及研究机构等因素。

在16周的双盲期，患者每两周接受一次布罗达列单抗或安慰剂的皮下注射。在此期间，患者不得使用可能影响疗效的伴随治疗，包括掌跖区域的保湿剂和系统性抗菌药物。同时，对于患有脓疱性关节-骨炎的患者，限制使用具有系统作用的非甾体抗炎药（NSAIDs）和对乙酰氨基酚。在双盲期结束后，所有患者进入为期52周的开放标签扩展期，继续接受布罗达列单抗210毫克每两周一次的皮下注射，直至第68周。在此阶段，对伴随治疗的限制被放宽。

### 研究结果

研究共纳入126名患者，其中63人被随机分配至布罗达列单抗组，63人被分配至安慰剂组。在16周双盲期结束后，有50人完成该阶段的布罗达列单抗组和62人完成安慰剂组。至第68周，布罗达列单抗组有35人完成研究，而安慰剂组有43人完成，其余患者因患者退出（28人）或不良事件（20人）而停药。主要的停药原因包括患者主动退出、不良事件发生以及基础疾病进展。

在疗效方面，至第68周，布罗达列单抗组和安慰剂组的PPPASI总分从基线改善的平均值分别为23.83±12.28和22.37±13.09。此外，PPPASI-50、PPPASI-75和PPPASI-90的响应率也持续上升。在布罗达列单抗组中，PPPASI-50响应率为91.4%（95% CI: 76.9–98.2），PPPASI-75响应率为74.3%（95% CI: 56.7–87.5），而PPPASI-90响应率为51.4%（95% CI: 34.0–68.6）。在安慰剂组中，这些响应率分别为90.7%（95% CI: 77.9–97.4）、79.1%（95% CI: 64.0–90.0）和44.2%（95% CI: 29.1–60.1）。值得注意的是，安慰剂组在第16周后开始接受布罗达列单抗治疗，其响应率显著提高，并在第68周达到较高水平，表明该药物在长期治疗中具有良好的疗效。

此外，PPP严重指数（PPP-SI）的总分也显示出持续改善的趋势。在布罗达列单抗组，至第68周，PPP-SI总分平均减少了6.5±2.56，而在安慰剂组中，平均减少了5.7±1.96。同时，各PPP-SI子项（红斑、脓疱/水疱、脱屑）的改善率也显著提升。至第68周，布罗达列单抗组和安慰剂组的红斑、脓疱/水疱和脱屑评分达到0/1的患者比例分别从第16周的39.7%（27.6–52.8）和29.0%（18.2–41.9）提升至46%（33.4–59.1）和61.3%（48.1–73.4），表明该药物在改善PPP相关症状方面具有持续效果。

在生活质量方面，皮肤病生活质量指数（DLQI）总分也显示出持续改善。至第68周，布罗达列单抗组的DLQI总分平均改善了7.0±5.6，而安慰剂组的平均改善为5.2±4.4。这表明布罗达列单抗不仅在改善皮肤症状方面有效，还显著提升了患者的生活质量。此外，SF-36（36项简明健康调查）的各分项指标（身体成分、心理成分、社会角色成分）也显示出改善趋势，而欧洲五维健康问卷（EQ-5D VAS）和工作生产力与活动受限问卷（WPAI-GH）的得分也有所提升，进一步支持了布罗达列单抗对患者整体健康状况的积极影响。

在安全性方面，布罗达列单抗的不良事件发生率为849.3/100人年，其中耳部感染（44.0/100人年）是最常见的不良事件，且均为1或2级。感染相关事件虽然频繁，但多数可控。其他常见不良事件包括鼻咽炎、毛囊炎、皮肤真菌感染等，其中部分事件可能与患者的潜在感染或触发因素有关。值得注意的是，研究中出现了4例“坏死性脓皮病”（PG）的不良事件，这些事件可能与布罗达列单抗的治疗有关，但具体机制尚不明确。因此，建议在使用布罗达列单抗期间，特别是前4个月，密切监测这些不良事件的发生情况。

### 研究意义与临床应用

本研究的发现表明，布罗达列单抗在长期治疗中对PPP患者的皮肤状况和生活质量具有显著改善作用。尽管在第16周时，部分患者对现有治疗反应不足，但在继续接受布罗达列单抗治疗后，大多数患者的症状得到了有效控制，且DLQI和PPPASI评分均显示出持续改善的趋势。这表明布罗达列单抗在长期使用中仍具有良好的疗效，并且其安全性在可控范围内。

然而，该研究也指出了一些需要关注的安全问题。例如，耳部感染和毛囊炎等感染相关不良事件在早期治疗阶段较为常见，但随着治疗的持续，其发生率逐渐下降。此外，部分患者出现了与IL-17抑制剂相关的“坏死性脓皮病”（PG）反应，这可能提示某些患者在使用该药物后出现新的皮肤问题。因此，在临床应用中，应密切监测这些不良事件的发生，并在出现相关症状时及时调整治疗方案。

### 结论

总体而言，布罗达列单抗210毫克每两周一次的皮下注射，在68周的长期治疗中，对PPP患者的皮肤状况和生活质量均显示出显著的改善效果。尽管存在一定的安全风险，但其疗效明显，且不良事件大多可控。因此，该药物有望成为PPP患者在现有治疗无效或不耐受时的一种有效治疗选择。然而，由于本研究为开放标签扩展研究，其结果可能受到研究设计的限制，未来仍需更多长期研究来进一步验证其疗效和安全性。