在6年的随机临床试验中，乌帕替尼治疗特应性皮炎的安全性

《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Safety of upadacitinib in atopic dermatitis in randomized clinical trials across 6?years

特应性皮炎患者使用Upadacitinib 15mg或30mg治疗6年安全性分析，覆盖9000+患者年数据。结果显示主要心血管事件、静脉血栓及恶性肿瘤发生率均处于低位，与已知安全性数据一致，证实Upadacitinib在6年治疗中未出现新的安全性信号。

　　本研究探讨了针对中重度特应性皮炎（AD）患者使用乌帕替尼（Upadacitinib）的长期安全性情况，具体分析了两种剂量（15 mg 和 30 mg）在6年时间内的疗效与风险。特应性皮炎是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病，其主要特征包括湿疹样皮损、皮肤干燥和强烈的瘙痒感，严重影响患者的生活质量。乌帕替尼作为一种选择性、可逆的JAK1抑制剂，已被批准用于成人及青少年患者的中重度AD治疗，并且显示出良好的临床效果。

在长期安全性评估中，研究涵盖了三个全球性的III期临床试验（MeasureUp 1、MeasureUp 2和ADUp），纳入了超过9000个患者年（PY）的数据。研究结果显示，无论使用15 mg还是30 mg剂量，严重的不良事件（SAEs）发生率均相似，分别为每100 PY中6.6和7.4次。此外，研究还分析了多种特殊关注的不良事件（AESIs），如严重感染、机会性感染、肝功能异常、中性粒细胞减少、肌酸激酶（CPK）升高以及恶性肿瘤等。总体来看，除了某些已知与剂量相关的不良事件外，大多数AESIs在两种剂量组之间的发生率相似。

研究特别关注了某些特定不良事件，如鼻咽炎、上呼吸道感染、AD本身（即特应性皮炎）、痤疮、CPK升高和口腔疱疹。这些不良事件在两种剂量组中均较为常见，但其发生率存在轻微差异。例如，痤疮的发生率在30 mg组中略高于15 mg组，分别为9.6和6.4次/100 PY。然而，这些不良事件大多为轻度或中度，且很少导致治疗中断。

对于机会性感染，如特应性皮炎疱疹（EH）和单纯疱疹病毒（HZ）感染，研究发现30 mg剂量组的发生率略高于15 mg组。其中，EH的发生率在30 mg组为1.9次/100 PY，而15 mg组为1.5次/100 PY。HZ的发生率同样显示出剂量依赖性，30 mg组为5.2次/100 PY，15 mg组为3.2次/100 PY。尽管这些不良事件的发生率较高，但大多数为非严重性质，且在研究过程中没有发现新的重要安全性信号。

心血管不良事件（MACE）和静脉血栓栓塞事件（VTE）的发生率在两种剂量组中均较低。MACE的发病率分别为0.2次/100 PY（15 mg组）和<0.1次/100 PY（30 mg组），而VTE的发病率则为0.1次/100 PY（15 mg组）和0.1次/100 PY（30 mg组）。这些数据表明，乌帕替尼在长期使用过程中对心血管系统的风险并未显著增加，且在实际应用中与已知的背景发病率相符。

在恶性肿瘤方面，研究发现30 mg组的发病率略高于15 mg组，分别为0.5次/100 PY和0.3次/100 PY。然而，排除非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）后，恶性肿瘤的总体发生率仍然较低，且没有观察到明显的剂量依赖性趋势。此外，淋巴瘤的发生率在两种剂量组中均低于0.1次/100 PY，进一步表明乌帕替尼在长期使用中对恶性肿瘤的风险有限。

研究还特别关注了不同年龄组之间的安全性差异。结果显示，年龄≥65岁的患者在30 mg剂量组中发生严重不良事件和VTE的风险较高，分别为24.4次/100 PY和0.9次/100 PY。这可能与老年人群本身较高的心血管疾病和血栓形成风险有关。值得注意的是，对于青少年患者，所有严重不良事件和VTE的发生率均较低，且未观察到显著的剂量依赖性影响。

此外，研究探讨了使用乌帕替尼期间的其他实验室异常，如贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和CPK升高。这些实验室异常的发生率在30 mg组中略高于15 mg组，但总体风险仍然可控。对于肝功能异常，研究发现其发生率在30 mg组中为5.8次/100 PY，而在15 mg组中为4.3次/100 PY，但并未发现明显的剂量依赖性趋势。

在使用口服避孕药的女性患者中，研究未发现与乌帕替尼相关的静脉血栓栓塞事件（VTE）。这一结果与已知的口服避孕药相关风险一致，表明乌帕替尼在与口服避孕药联合使用时，对VTE的发生率没有显著影响。

研究还讨论了长期治疗中可能遇到的安全性挑战，包括如何平衡疗效与风险。尽管乌帕替尼在长期使用中显示出良好的安全性，但某些不良事件的发生率仍与剂量有关，例如HZ、肝功能异常、中性粒细胞减少和CPK升高。因此，对于特定患者群体，如老年患者或有相关病史的患者，需要在使用过程中进行密切监测和适当调整剂量。

研究的结论是，乌帕替尼在6年时间内的长期安全性数据表明，其安全性特征与已知的短期数据一致，没有发现新的重要安全性信号。这为临床医生在治疗中重度AD患者时提供了重要的参考依据，同时也为患者提供了关于长期使用乌帕替尼的科学支持。研究还指出，尽管存在某些剂量依赖性不良事件，但整体来看，乌帕替尼在成人和青少年患者中展现出良好的安全性和有效性，其风险与益处的总体评估仍然积极。

本研究的局限性在于，其数据来源于临床试验，而临床试验通常具有严格的入选和排除标准，可能无法完全反映现实世界中的患者情况。因此，研究结果虽然具有重要的参考价值，但在实际应用中仍需结合患者个体情况和临床经验进行综合判断。此外，研究中未包含所有可能的不良事件，某些罕见但严重的事件可能在长期使用过程中出现，需要进一步的研究来验证。

总的来说，乌帕替尼作为一种新型的JAK抑制剂，在中重度AD治疗中显示出良好的长期安全性。研究结果为临床医生提供了重要的信息，帮助他们在治疗决策中更好地权衡疗效与风险。未来的研究应继续关注乌帕替尼在不同人群中的长期安全性，特别是在老年患者和有特定风险因素的患者中，以进一步优化其临床应用。