对新生儿黏多糖贮积症II型筛查呈阳性的评估与随访：一项国际改良德尔菲共识研究的结果

《Molecular & Cellular Proteomics》：Evaluation and follow-up of newborns screening positive for mucopolysaccharidosis II: Results from an international modified Delphi consensus

MPS II新生儿筛查的国际专家共识已制定，涵盖筛查流程、确诊策略及临床管理，强调早诊断与酶替代治疗的重要性。

　　Mucopolysaccharidosis II（MPS II，即Hunter综合征）是一种罕见的X染色体连锁的溶酶体贮积病，其主要病因是酶iduronate-2-sulfatase（I2S）活性不足，这种不足源于I2S基因（IDS）的病理变异。该疾病在临床表现上是一种慢性进行性的多系统发育和退行性障碍，通常在婴幼儿时期就表现出相关症状。自2006年起，静脉注射酶替代疗法（IV ERT）已成为治疗MPS II的标准方法，而早期开始治疗则有助于改善预后。近年来，MPS II的新生儿筛查在公共卫生领域得到了推广，例如在台湾自2015年起、在美国某些州自2017年起开始实施。这些进展促使MPS II被成功纳入美国联邦推荐统一筛查项目（RUSP），并获得美国卫生与公众服务部的批准。随着MPS II筛查的扩展，对于如何处理筛查阳性的新生儿、确认诊断以及进行临床管理的需求也日益增加。为此，召集了一个由来自8个国家的21位专家组成的国际专家小组，采用修改后的Delphi方法，就MPS II新生儿筛查的评估与随访达成共识，相关结果在本文中进行了汇报。

MPS II的临床表现多样，主要包括面部特征粗大、身材矮小、肝脾肿大、听力损失、气道阻塞、心脏瓣膜疾病、关节活动度降低以及多发性骨骼发育异常。大约三分之二的MPS II患者患有严重（神经型）疾病，表现为发育迟缓和进行性认知功能下降，而这些症状通常在2至4岁之间显现。若未接受治疗，这类患者通常在第二个十年内死亡。相比之下，轻度（非神经型）患者可能在较晚时期才表现出症状，并且能够存活至第五或第六个十年。因此，MPS II的疾病表现存在一个连续的谱系，从严重的神经型到较轻的非神经型。

在美国，MPS II的标准治疗方式是静脉注射酶替代疗法（IV ERT），使用每周一次的idursulfase（Elaprase）进行治疗，该疗法自2006年起获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。临床试验和真实世界研究均表明，IV idursulfase可以有效改善MPS II患者的体征表现。然而，该疗法无法有效穿透血脑屏障（BBB），因此无法对认知功能下降等进行性症状产生直接作用。另一种可能的治疗方法是造血干细胞移植（HSCT），但其治疗相关风险较高，且对认知功能的改善效果不一致。此外，目前有许多针对血脑屏障穿透和中枢神经系统（CNS）导向的酶和基因疗法正处于临床试验阶段。

MPS II被纳入美国联邦推荐统一筛查项目（RUSP）是在2022年8月2日，这一决定源于遗传性疾病新生儿和儿童顾问委员会（ACHDNC）的建议。系统综述的结果显示，MPS II在新生儿时期的筛查具有较高的准确性，早于症状出现的治疗相比传统诊断方式具有明显优势，且筛查的实施在实际操作中是可行的。尽管RUSP的纳入并不是法律上的强制要求，但美国多个州和领地都致力于遵循RUSP，并开始实施MPS II的新生儿筛查。然而，关于此类筛查经验的报道仍然有限，仅有美国的两个州——伊利诺伊州和密苏里州（分别自2017年和2018年起）——对MPS II的基于人群的筛查进行了报告，而台湾自2015年起也开展了相关筛查项目。

MPS II的初始新生儿筛查测试是通过一种酶活性检测方法进行的，该方法测量从新生儿采集的干血斑（DBS）样本中的I2S活性，理想情况下是在出生后24至48小时内进行。然而，对于筛查阳性的新生儿，适当的随访和管理仍存在差异，缺乏统一的指导。例如，干血斑中I2S活性降低可能与多种因素相关，因此需要第二级的生化和/或分子检测来确认初步结果，从而减少假阳性的报告。即使在确诊为MPS II的情况下，也可能无法准确预测疾病的表型或症状的严重程度。因此，治疗的启动决策变得复杂，因为治疗方式既侵入性又昂贵，尤其是对于那些被预测为非神经型疾病的患者，其疾病严重程度和症状出现年龄的范围可能非常广泛。

鉴于MPS II筛查和管理所面临的诸多挑战，有必要在国际范围内达成专家共识，以确保对筛查阳性的新生儿进行适当的随访和临床管理。虽然已有针对MPS II治疗的修改后的Delphi共识，但该共识主要适用于通过传统临床诊断识别的病例，而非基于新生儿筛查（NBS）的病例。因此，美国的MPS II研究协会资助了一项国际共识研究，通过开放的专家讨论和修改后的Delphi方法，制定了针对MPS II新生儿筛查的临床指导。修改后的Delphi方法利用结构化的群体沟通，以解决现实世界中的复杂问题。该方法通过匿名、迭代的反馈和投票机制，逐步完善共识陈述，从而形成一致的建议。这种共识方法在缺乏直接证据的情况下特别有用，且在医学领域中已广泛应用，并在科学文献中广泛发表。

本文报告了国际修改后的Delphi共识研究的结果，旨在支持MPS II新生儿筛查的实施，制定关于筛查程序管理和确诊婴儿临床护理的指导。这些指导陈述提供了关于第一级筛查测试的明确信息，以及第二级筛查测试的依据和建议，还涉及对其他家庭成员的连锁检测。对于确诊为MPS II的婴儿，这些指导陈述有助于确保他们得到及时和适当的医疗干预。此外，这些指导还强调了早期筛查和诊断的重要性，以及如何在不同阶段对筛查阳性的婴儿进行合理的随访和管理。

MPS II的筛查和管理涉及多个关键领域，包括筛查的目的、筛查程序、确认性诊断策略以及后续随访。这些领域需要统一的指导，以确保筛查的准确性和有效性，同时减少误诊和不必要的治疗。例如，第一级筛查测试通常采用酶活性检测，以评估I2S的活性水平。然而，由于该检测可能存在假阳性，因此需要第二级测试，如生化检测或基因检测，以确认初步结果。第二级测试不仅可以提高诊断的准确性，还可以帮助区分不同类型的MPS II，如神经型和非神经型。此外，筛查结果可能需要进一步检测其他家庭成员，以评估是否存在遗传风险。

在实施MPS II新生儿筛查的过程中，还需要考虑筛查的可行性、成本效益以及如何在不同医疗环境中推广。例如，筛查程序的标准化对于确保不同地区之间的结果一致性至关重要。同时，筛查结果的报告和管理也需要明确的流程，以确保及时的医疗干预。对于筛查阳性的婴儿，需要制定明确的随访计划，包括定期的临床评估、影像学检查和必要的治疗。此外，还需要考虑如何在筛查过程中保护患者的隐私，并确保数据的安全性。

在实际操作中，MPS II的筛查和管理需要多学科团队的协作，包括遗传学专家、儿科医生、神经科医生和临床实验室技术人员。这些团队需要共同制定筛查流程，确保每个步骤的准确性和可靠性。同时，还需要对筛查结果进行解读，以确定是否需要进一步的诊断和治疗。此外，还需要对筛查结果进行记录和跟踪，以确保患者得到持续的医疗关注。

MPS II的筛查和管理还需要考虑不同文化和社会背景下的接受度和实施条件。例如，在一些地区，可能由于缺乏资源或专业知识，难以开展全面的筛查。因此，需要制定适合不同环境的筛查策略，以确保所有符合条件的婴儿都能得到适当的医疗干预。此外，还需要对筛查结果进行宣传和教育，以提高公众对该疾病的认知，并鼓励家庭参与筛查和后续管理。

总之，MPS II的筛查和管理是一个复杂的过程，需要多方面的努力和协作。通过国际专家共识，可以制定统一的指导，以确保筛查的准确性和有效性，同时减少误诊和不必要的治疗。这些指导不仅有助于提高疾病的早期诊断率，还可以改善患者的预后，提高他们的生活质量。此外，这些指导还可以为政策制定者提供参考，以推动MPS II筛查的进一步推广和实施。通过这些努力，可以更好地应对MPS II这一罕见疾病的挑战，确保所有受影响的婴儿都能得到及时和适当的医疗干预。