口服生物可利用的ITRI-148能够降解雄激素受体变异体，并克服晚期前列腺癌中的抗雄激素耐药性

《Neoplasia》：Oral bioavailable ITRI-148 degrades androgen receptor variants and overcomes antiandrogen resistance in advanced prostate cancer

ITRI-148是一种基于CRBN的AR NTD降解剂，通过刚性piperidine-alkyne连接器优化口服生物利用度，有效降解全长AR及AR-V7等突变体，抑制AR信号通路，在去势抵抗性前列腺癌模型中显示优于恩扎鲁胺的抗肿瘤活性，且无AR-V7反弹或PSA再表达，具有可持续的AR抑制效果和良好的药代动力学特性及安全性。

　　### 解读：一种新型靶向雄激素受体N端结构的药物——ITRI-148

在前列腺癌治疗领域，雄激素受体（AR）信号通路的调控始终是一个关键的研究方向。随着疾病的发展，尤其是当患者对传统治疗产生耐药性时，AR信号的持续激活会成为导致病情恶化的根本原因之一。针对这一挑战，科学家们不断探索新的治疗策略，其中一种备受关注的方法是利用一种名为PROTAC（靶向蛋白降解的配体）的技术，该技术通过将目标蛋白与E3泛素连接酶结合，从而诱导其在细胞内的降解。这种方法不仅能够克服传统抑制剂的耐药性问题，还为治疗那些难以通过传统手段干预的蛋白质提供了新的可能性。

#### 1. 雄激素受体与前列腺癌治疗

雄激素受体在前列腺癌的形成和进展中扮演着核心角色。它通过与雄激素结合后激活，调控多种与细胞增殖和存活相关的基因表达。在治疗过程中，一些患者会发展出对常规抗雄激素药物的耐药性，这种耐药性通常与AR的突变或剪接变异体的出现有关。特别是AR-V7，这种剪接变异体缺乏配体结合域（LBD），因此无法被传统的AR拮抗剂有效抑制，反而可能成为抵抗第二代抗雄激素药物的重要因素。

为了应对这一挑战，研究者们开始关注AR的N端结构（NTD）。NTD是AR的转录激活结构域，负责调控其与其他分子的相互作用，包括与DNA结合以及与辅因子的结合。因此，针对NTD的干预可能是一种更有效的治疗策略，能够同时抑制全长度AR和其变异体的活性。这一思路促使科学家们开发出一系列基于PROTAC技术的药物，这些药物能够将AR与E3泛素连接酶结合，从而促使其被蛋白酶体降解。

#### 2. ITRI-148的设计与特性

在众多基于PROTAC技术的药物中，ITRI-148被特别关注。该药物的核心结构基于CRBN（Cereblon）E3泛素连接酶的结合能力，同时引入了一个刚性化的哌啶-炔烃连接子，以优化其口服药代动力学（PK）特性。这一设计不仅提高了药物在体内的稳定性和生物利用度，还增强了其对AR和AR-V7的降解效率。

在体外实验中，ITRI-148表现出对全长度AR、AR-V7以及一些临床相关的突变体（如L702H和H875Y）的高效降解能力。这表明，该药物能够针对多种形式的AR进行干预，从而有效克服耐药性问题。此外，通过结合CRBN，ITRI-148能够将AR招募到细胞核中，进而通过泛素化和蛋白酶体降解的方式消除其活性。

#### 3. ITRI-148的降解机制

ITRI-148的降解机制基于PROTAC的双功能结构，即同时包含一个AR结合部分和一个E3泛素连接酶结合部分。当药物进入细胞后，它能够将AR与CRBN结合，形成一个三元复合物。随后，该复合物被蛋白酶体识别并降解，从而有效地抑制AR的活性。

为了验证这一机制，研究者们进行了多种实验，包括免疫荧光分析、邻近连接实验（PLA）以及Western blot分析。结果显示，ITRI-148能够显著降低AR和AR-V7的表达水平，尤其是在高浓度下，其降解效果更为明显。此外，通过添加蛋白酶体抑制剂（如MG132）和NEDD-8抑制剂（如MLN4924），研究者们进一步确认了ITRI-148的作用机制确实依赖于泛素-蛋白酶体系统。

#### 4. ITRI-148在体内的抗肿瘤效果

在体内实验中，ITRI-148被测试用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和恩杂鲁胺（Enza）耐药模型。结果显示，该药物在去势小鼠模型中能够显著抑制肿瘤生长，其在不同剂量下的肿瘤生长抑制率（TGI）达到了49.06%至147.07%。而在激素完整的小鼠模型中，ITRI-148同样表现出良好的抗肿瘤效果，其在30 mg/kg和60 mg/kg剂量下的TGI分别为38.08%和69.39%。

这些结果表明，ITRI-148不仅在体外表现出良好的降解效果，而且在体内也具有显著的抗肿瘤活性。更重要的是，该药物在长期治疗过程中能够维持对AR的持续抑制，而不会导致AR-V7的上调或PSA的重新表达。这一特性对于长期治疗前列腺癌患者具有重要意义，因为它可以减少因AR变异体而产生的耐药性问题。

#### 5. ITRI-148的药代动力学与安全性

为了评估ITRI-148的口服生物利用度，研究者们对其进行了详细的药代动力学分析。结果显示，该药物在体内的最大浓度（Cmax）和面积下曲线（AUC）均显著优于其前一代药物ITRI-126。此外，ITRI-148在不同物种中的血浆半衰期均超过四小时，表明其具有良好的稳定性。

在安全性方面，ITRI-148在大鼠重复剂量毒性研究中表现出良好的耐受性。即使在最高剂量（1000 mg/kg）下，也没有观察到明显的毒性反应，包括体重下降或其他器官功能异常。这些结果支持了ITRI-148作为一种潜在安全的药物，具有进一步开发的前景。

#### 6. ITRI-148的临床潜力

ITRI-148的开发代表了一种新的治疗策略，即通过直接靶向AR的N端结构来实现对其活性的抑制。这种策略的优势在于，它不仅能够有效降低AR的表达，还能够防止其变异体的产生，从而减少耐药性的发生。此外，ITRI-148在多种CRPC模型中均表现出优异的抗肿瘤效果，特别是在那些对传统抗雄激素药物耐药的模型中。

这一发现为前列腺癌的治疗提供了新的方向。传统的抗雄激素药物往往无法有效抑制AR的变异体，而ITRI-148则能够通过其独特的结构设计，实现对AR的全面抑制。这不仅提高了治疗效果，还可能延长患者的生存期。

#### 7. ITRI-148的未来发展方向

尽管ITRI-148在体外和体内实验中表现出良好的效果，但仍有一些挑战需要克服。例如，其对IMiD（免疫调节药物）新底物的非特异性降解可能会带来一定的副作用。因此，未来的研究可能会集中在对药物结构的进一步优化，以提高其对AR的特异性，减少对其他蛋白质的非预期影响。

此外，ITRI-148的长期安全性也需要进一步验证。虽然目前的实验表明其在大鼠模型中具有良好的耐受性，但在人类临床试验中仍需关注其可能的副作用。同时，研究者们还计划进一步探索AR-NTD PROTAC药物在临床中的应用潜力，尤其是在晚期前列腺癌患者的治疗中。

#### 8. 总结

ITRI-148作为一种新型的AR-NTD靶向PROTAC药物，展现了在治疗前列腺癌方面的巨大潜力。它不仅能够有效抑制AR的活性，还能防止其变异体的产生，从而克服传统抗雄激素药物的耐药性问题。通过优化其结构设计，研究者们成功地提高了该药物的口服生物利用度和药代动力学特性，使其在体内表现出良好的抗肿瘤效果。此外，其在重复剂量实验中表现出的安全性也为其进一步开发提供了有力支持。

综上所述，ITRI-148的开发标志着前列腺癌治疗领域的一个重要进展。它为那些对传统治疗产生耐药性的患者提供了一种新的治疗选择，同时也为未来基于PROTAC技术的药物研发奠定了基础。随着更多临床试验的开展，ITRI-148有望成为一种有效的新型抗前列腺癌药物。