《Neurobiology of Aging》：Depressive symptoms and plasma AT(N) biomarkers among cognitively healthy and mild cognitively impaired in a diverse cohort
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本研究在2929名无痴呆参与者中，分析抑郁症状与AT(N)生物标志物关联，发现高抑郁症状（19%）与神经丝轻链（NfL）和磷酸化tau181（p-tau181）升高相关，尤其在合并轻度认知障碍（MCI）的群体中，提示抑郁可能反映阿尔茨海默病神经退行性过程，需纵向研究验证。
克里斯蒂娜·S·丁蒂卡（Christina S. Dintica）| 莱·约翰逊（Leigh Johnson）| 梅丽莎·彼得森（Melissa Petersen）| 西德·奥布莱恩特（Sid O’Bryant）| 克里斯汀·亚菲（Kristine Yaffe）
美国加利福尼亚州旧金山加州大学（University of California, San Francisco, CA, USA）
摘要
抑郁症是痴呆症和轻度认知障碍（MCI）的已知风险因素，但其与淀粉样蛋白-β42/40（Aβ42/40）、磷酸化tau（p-tau181）和神经丝轻链（NfL）等生物标志物的关联仍不一致，且可能因认知状态而异。我们通过对“健康与老龄化大脑研究-健康差异”（Health & Aging Brain Study—Health Disparities, HABS-HD）中2929名无痴呆症的参与者进行横断面研究来探讨这一问题。轻度认知障碍（MCI）的诊断标准包括存在认知症状、临床痴呆评分在0.5至2.0之间，以及至少一项认知测试结果低于正常值的1.5个标准差。我们使用SIMOA技术和基于磁共振成像（MRI）的阿尔茨海默病（AD）特征性皮质厚度评估方法来定义这些生物标志物。抑郁症状通过老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale, GDS）进行测量，分为高（≥10分）和低（<10分）两个等级。我们采用线性回归分析抑郁症状与生物标志物之间的关联，并调整了年龄、性别、教育水平、肾功能和体重指数的影响。结果显示，高抑郁症状组患者的NfL水平（标准化平均差异[SMD] = 0.10，95%置信区间[CI: 0.02–0.18）和p-tau181水平（SMD = 0.15，95% CI: 0.07–0.22）显著高于低抑郁症状组，而Aβ42/40水平和AD特征性皮质厚度则没有这种差异。同时患有MCI和高抑郁症状的参与者NfL水平更高（SMD = 0.19，95% CI: 0.05–0.33），p-tau181水平也更高（SMD = 0.30，95% CI: 0.16–0.45），但AD特征性皮质厚度较低（SMD = –0.30，95% CI: –0.48至–0.11）。Aβ42/40水平在各组间无显著差异。特别是MCI患者，抑郁症状与tau蛋白聚集和神经退行性变存在关联，需要进一步纵向研究来明确这一临床意义。
引言
抑郁症状在晚年较为常见，且已被多次证实与认知能力更快下降和阿尔茨海默病（AD）风险增加有关（Byers和Yaffe，2011）。然而，抑郁症与特定的AD病理过程（如淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积、tau蛋白聚集和神经退行性变）之间的关联仍不明确。尽管多项正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液研究显示，抑郁症状较重的老年人在认知功能正常的情况下Aβ负荷较高（Donovan等人，2018；Wu等人，2014），但也有研究在控制了人口统计学和临床变量后未发现这种关联（Mackin等人，2021）。一些小型初步研究指出抑郁症状与局部tau蛋白积累和皮质变薄存在关联（Gatchel等人，2017；Pink等人，2017），但这些发现难以复制，导致现有证据存在矛盾。
多种机制被提出以解释抑郁症状如何影响Aβ、tau蛋白和神经退行性变。例如，抑郁症与全身炎症和促炎细胞因子升高有关，这些因素可能穿过血脑屏障，促进胶质细胞活化、氧化应激，并最终加速Aβ沉积或tau蛋白磷酸化（Bocharova等人，2025；De Oliveira等人，2021；Xie等人，2022）。抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调（如糖皮质激素升高）可能损害海马区结构并减少神经营养因子，从而促进神经退行性变（Kunugi等人，2010；Lei等人，2025；Numakawa和Kajihara，2024；Ouanes和Popp，2019）。抑郁症常见的睡眠障碍会妨碍通过淋巴atic或血管周围途径清除Aβ（Buongiorno等人，2023；Inoue等人，2023；Li等人，2024；Reddy和Van Der Werf，2020）。此外，常伴随抑郁症出现的血管功能障碍或小血管疾病可能直接或间接（通过缺氧、缺血）影响神经退行性变，或通过改变Aβ/tau蛋白的沉积或清除途径起作用（Jacob等人，2023；Kim等人，2020；Wardlaw等人，2019）。
这些矛盾现象的一个可能原因是未充分考虑认知障碍的严重程度。分层分析表明，抑郁症与Aβ之间的关联在轻度认知障碍（MCI）患者中可能更为明显（Smith等人，2023），但大多数研究将不同疾病阶段的参与者合并在一起，或仅将认知状态作为协变量进行校正。最近的一项荟萃分析未发现抑郁症状与血浆Aβ42/40生物标志物之间存在总体关联，但发现神经丝轻链（NfL）在ApoE ε4基因携带者中与抑郁症状相关，这提示可能存在遗传调节作用（Twait等人，2024）。此外，大多数关于抑郁症与Aβ42/40生物标志物相关的研究对象主要是受教育程度较高的白人，这使得现有结果的普遍性受到限制（Gleason等人，2022；Morris等人，2019）。
为了解决这些局限性，我们旨在评估墨西哥裔美国人、黑人和非西班牙裔白人老年社区居民中抑郁症状与Aβ42/40生物标志物之间的关联，并考虑认知状态的影响。
研究参与者
“健康与老龄化大脑研究-健康差异”（Health and Aging Brain Study-Health Disparities, HABS-HD）是一项正在进行的纵向社区研究，旨在调查西班牙裔和非西班牙裔黑人及非西班牙裔白人中阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症的生物标志物和风险因素。HABS-HD的研究方法已先前发表（O’Bryant等人，2021），简要概述如下。HABS-HD的参与者招募采用社区参与式方式。
结果
在研究样本中，569人（19.0%）表现出高抑郁症状，644人患有轻度认知障碍（MCI）。高抑郁症状的患者更可能是女性，受教育程度较低，患有高血压、心脏病或糖尿病，吸烟者比例较高，且更可能同时患有MCI。墨西哥裔美国人中高抑郁症状的比例最高，其次是非西班牙裔白人和黑人（表1）。
在调整了年龄、性别、教育水平、估算的肾小球滤过率（eGFR）和体重指数（BMI）后，抑郁症状评分每增加1个标准差，相关风险增加约5.6倍。
讨论
本研究表明，抑郁症状与Aβ42/40、NfL（代表神经退行性变）和p-tau181（代表tau蛋白病理）等生物标志物之间存在关联。抑郁症状患者（尤其是同时患有MCI的患者）的生物标志物水平升高，表明抑郁症可能反映了与AD相关的潜在神经退行性过程，可能作为疾病严重程度的指标。
作者贡献声明
克里斯汀·亚菲（Kristine Yaffe）：负责撰写、审稿与编辑、资源协调及资金争取。西德·奥布莱恩特（Sid O’Bryant）：负责撰写、审稿与编辑、资源协调及数据管理。梅丽莎·彼得森（Melissa Petersen）：负责撰写、审稿与编辑、数据管理。莱·约翰逊（Leigh Johnson）：负责撰写、审稿与编辑、资源协调。克里斯蒂娜·丁蒂卡（Christina Dintica）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计及数据分析。
验证
通讯作者声明：本研究结果尚未以其他形式发表（仅以摘要形式出现过），也未在其他地方接受发表审核；所有作者已同意发表，相关机构也已批准发表。若被接受，该研究不会以相同形式或任何其他语言（包括电子版）在其他地方发表，且需获得所有作者的书面同意。
资金支持
本研究得到了阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association）的资助（AARF-21-851960，Dintica）以及美国国立卫生研究院（NIA）的资助（U19AG078109 R35 AG071916，Yaffe）。
利益冲突声明
亚菲博士目前担任多个美国国立卫生研究院资助研究的数据和安全监测委员会成员，同时是Alector公司的董事会成员及Alpha Cognition公司的顾问。
