周期性振荡信息流在脑网络中的传递是引发全皮层神经元群体性活动（即“神经元雪崩”现象）的基础

《NeuroImage: Reports》：Periodic Oscillatory Information Flow Across Brain Networks Underlies Cortical-Wide Neuronal Avalanches

神经元雪崩与功能网络的信息流关系研究。通过MEG数据揭示，特定频率的皮质广域雪崩与前后皮层梯度上的信息流动态显著相关，前额叶及后扣带回等关键脑区在不同频率下呈现周期性振荡主导的IOAC梯度，其长期时序相关性影响雪崩规模。模型表明周期性振荡通过抑制性连接调控全局雪崩活动，解释了高γ波负IOAC区域对雪崩的抑制作用。研究结果为理解脑网络动态整合机制及神经精神疾病提供新视角。

　　脑是高度信息丰富的系统，由局部和大规模的功能性神经网络组成，这些网络必须紧密协作以实现信息处理和整合。神经元雪崩是一种在大脑接近临界状态时发生的神经活动现象，它能够增强大脑的信息承载和处理能力。然而，功能性网络与神经元雪崩之间的关系仍不清楚。本研究利用人类的磁共振脑电图（MEG）数据，这些数据包含了皮层范围内的雪崩活动和信息流动的振荡相位信息，以探索这种关系。我们发现，特定频率带的皮层范围雪崩活动与前后皮层梯度中的信息流动密切相关，这些梯度连接了已知功能性网络中的重要枢纽。此外，这些网络枢纽处的局部振荡活动的长程记忆也对全局雪崩活动产生显著影响。通过计算机建模，我们展示了在皮层梯度上的网络枢纽处生成的特定频率的周期性振荡如何解释雪崩的发生。这项研究首次尝试将功能性网络和神经元雪崩的先前探索整合在一个统一的框架中，从而提供了机制性的见解，说明振荡信息流动如何在皮层范围内促进信息传递和整合，也暗示了不同频率的大脑活动在健康和神经精神疾病中的重要性。

脑活动可以分为不同的频率带，这些频率带在大脑中展现出不同的功能特性。值得注意的是，临界大脑动力学已被证明存在于所有频率区间的大脑振荡活动中。大脑中的频率振荡活动可以分为两个组成部分：周期性振荡，具有特定的峰值频率；以及无周期性成分，表现出尺度无关的1/f活动。有假设认为神经元雪崩和大脑临界性与这两种振荡活动的特性有关。最近的研究表明，EEG中的无周期性成分确实有其真实的生物物理基础，是由亚临界网络生成的无节奏神经活动，而不仅仅是周期性振荡的副产物。无周期性成分可能还反映了潜在的神经生理或病理变化，如兴奋/抑制平衡。周期性和无周期性振荡在大规模脑网络中的表现也被认为是脑部疾病潜在的生物标志物，可能用于评估临床干预的效果。然而，这些不同成分在大规模脑活动协调中所起的具体作用及其与皮层范围雪崩的关系仍不清楚。更好地理解网络和雪崩之间的相互作用和特性可以进一步加深对这一问题的认识。

为了解决上述问题，我们使用了来自人类数据库的MEG记录数据，这些数据使我们能够在高时间分辨率下同时提取神经元雪崩和整个皮层的信息流动动态，使用相位转移熵（dPTE）进行分析，并将不同频率带分离出来。我们的研究旨在探讨皮层范围内的雪崩活动是否与大规模皮层网络的方向性信息动态相协调。我们还试图阐明信息流动嵌入在不同频率带的大脑振荡活动和神经元雪崩中的意义。我们的研究揭示了皮层梯度代表了贯穿特定功能性脑网络枢纽之间的连续信息流动路径，并基于一个新颖的共波动指数，发现了它们与皮层范围内的神经元雪崩活动之间的关联。进一步的分析表明，区域振荡活动的长程时间相关性对不同频率的皮层范围雪崩活动产生了重要影响。通过神经元晶格的建模，我们更深入地理解了周期性神经活动在雪崩生成中的作用，从而揭示了大脑的长程动态和网络协调。

本研究利用了来自Cambridge Centre of Aging Neuroscience（CamCAN）的613名成年人在静息状态下的MEG数据（年龄范围18-89岁，平均54.9岁，标准差18.3；性别分布：男性50.7%，女性49.3%）。所有网络和皮层可视化均通过BrainNetViewer进行。为了揭示信息流动波动与全局雪崩特性的关系，我们制定了一种定量指标，称为信息流出-雪崩共波动指数（IOAC）。首先，我们量化了全局雪崩的动态和特定感兴趣区域（ROI）的净信息流出。经过预处理和源重建的MEG记录数据被划分为2秒的段，并通过带通滤波和归一化处理，提取出7个频率带，包括delta（1-4Hz）、theta（4-8Hz）、alpha（8-12Hz）、beta（12-30Hz）、低伽马（30-50Hz）、高伽马（50-100Hz）和宽频带（1-100Hz）。对于每个频率带，我们计算了每个时间段内每个ROI的平均信息流动，称为净dPTE，这是通过将特定ROI与所有其他ROI之间的dPTE平均得到的。正值表示该ROI向其他区域的信息流出，而负值则表示该ROI作为信息接收者。我们发现，IOAC值在不同ROI之间存在差异，表明某些ROI在净dPTE和雪崩大小之间存在显著的共波动，而其他ROI则表现出较小或缺失的时序相关性。对于每个IOAC，我们计算了49个频率对的相关性，因此为了减少多重比较的影响并更好地理解IOAC值的相对重要性，我们计算了平均绝对IOAC值。

进一步分析显示，对于从delta到beta频率的雪崩，最正的IOAC区域主要位于后部，而最负的IOAC区域则主要位于前部。然而，delta和高伽马频率带则表现出相反的模式，即正IOAC区域主要位于前部，而负IOAC区域主要位于后部。此外，所有频率的平均IOAC值在左右半球之间表现出强烈的对称性。每个频率带在最正和最负的IOAC区域中都表现出独特的分布模式，这些模式在讨论部分中进一步阐述。正负IOAC区域的分布表明，信息流动与雪崩大小之间的联系存在梯度特性，即信息流出的正IOAC区域和信息流入的负IOAC区域在全局雪崩大小中表现出显著的关联。因此，我们推测这种梯度反映了大脑中信息流动路径的潜在存在，通过这种路径，全局脑活动得以协调。

我们还进行了额外的分析，以验证我们的发现和结论的有效性。首先，我们测试了平均宽频带ROI IOAC分布与计算dPTE时可能产生的虚假数学相关性之间的关系。通过引入随机的长时滞生成每个受试者的替代时间序列，我们排除了ROI之间可能存在的时序关联，但保留了每个时间序列的孤立时序特性和功率谱。统计分析显示，几乎所有ROI的平均IOAC值，尤其是那些具有较高IOAC值的ROI，与替代时间序列的IOAC值相比具有显著性，后者接近于零。我们总共测试了真实数据与20组替代数据，并获得了相同的结果。

其次，由于宽频带dPTE与雪崩之间的关联最强，我们担心观察到的模式可能是由于环境噪声过多造成的。因此，我们测试了人工重建的空房间数据是否能够重现观察到的模式。空房间数据的宽频带dPTE平均绝对IOAC值在其他频率带的dPTE IOAC值中并没有表现出同样的显著性，与静息状态数据相比显示出较差的方向性和空间模式。在支持信息中，我们进一步研究了宽频带dPTE在每个ROI中的组成频率带，并探讨了不同频率带的动态dPTE对宽频带dPTE IOAC的贡献。结果表明，与雪崩的关联性在多个频率带的叠加贡献下最为显著。因此，我们推测IOAC梯度可能是由特定频率的周期性振荡器在梯度的一端产生并投射到另一端具有较弱周期性振荡器或较强无周期性振荡器的区域。

对于高伽马频率带，我们的研究结果表明，其负IOAC区域具有最强的周期性振荡活动，同时这些区域的信息流出会抑制全局雪崩活动。因此，我们假设高伽马的周期性振荡投射受到抑制性来源的调控。我们通过添加一个抑制性周期性振荡晶格（A）并将其抑制性连接投射到源晶格（B）来模拟这一现象（见图S10）。A和C晶格之间的dPTE显示出与C晶格振荡活动幅度的反相关性，这可能是因为抑制性晶格（A）中的低波动性导致了对源晶格（B）的持续抑制投射。这与MEG数据中负IOAC区域具有强周期性振荡活动但对全局雪崩活动具有抑制作用的结果一致。

通过整合振荡模型和MEG数据的发现，我们提出了一个初步假设：梯度末端的ROI可能是特定频率周期性振荡活动的生成器，这些振荡活动随后通过梯度传播并调节全局雪崩活动。这为我们理解大脑在不同频率下如何通过周期性振荡活动进行信息处理和传递提供了新的视角。此外，这种研究还表明，周期性振荡活动在促进长距离大脑协调方面具有重要作用，而无周期性振荡活动则可能更多地反映局部神经元的相互作用。

在讨论部分，我们进一步探讨了不同频率的雪崩活动与大脑功能之间的关系。例如，delta频率的雪崩活动主要由中线前额叶皮层驱动，这与该区域在抑制外部感觉信息中的作用一致。这可能解释了在意识水平降低的状态下，如失神发作、丙泊酚诱导的麻醉、谵妄、精神分裂症和解离状态中观察到的高幅度delta波。theta频率的雪崩活动主要由旁海马体颞叶和前扣带回区域驱动，这些区域被认为是theta节律功能的基础。这与theta节律在记忆和情绪调节中的作用相一致。alpha频率的雪崩活动主要由后部默认模式网络（DMN）驱动，包括后扣带回/楔前叶和后部颞叶及顶叶区域，而负IOAC区域则位于前部DMN。人类的电皮层记录也显示alpha节律在顶叶区域生成并向外传播，这与DMN在安静休息时的活跃性相符。alpha节律与DMN的显著解剖重叠可能表明，alpha节律的后部到前部传播是静息状态下大脑活动和思想内化的基础，这与当前关于DMN功能的假设一致。这种后部-前部alpha节律差异可能与特质焦虑有关，并在焦虑障碍和重度抑郁症中被发现。

beta频率的雪崩活动主要由顶叶的感知联合区域驱动，而负IOAC区域则位于前额叶皮层。beta节律被认为与清醒、警觉和持续注意力有关，尤其是在感知和运动任务期间。因此，外部感觉信息向更高层次的认知前额叶区域的传递可能促进了这种警觉状态。低伽马频率的雪崩活动主要由感觉运动和顶叶区域驱动，而负IOAC区域则位于前额叶-颞叶区域。低伽马节律可能与beta节律相比具有更高的清醒水平，因此可能由感觉运动区域直接感知信号触发，并传递到前额叶-颞叶的注意力区域。我们的研究结果也支持这一观点。对于高伽马节律，我们推测其振荡活动受到抑制性驱动的影响。负IOAC驱动区域位于岛叶及其周围区域，而正IOAC区域位于顶叶的额叶边缘。高伽马节律的一个假设是它在抑制无关刺激或认知过程方面起主导作用。因此，岛叶可能在需要增加对感觉、运动和认知任务的关注时，控制全局伽马活动的减少。高伽马振荡强度的减少已被证明是注意缺陷多动障碍症状的神经相关因素，支持其在调节全局注意力和专注度中的作用。

关于周期性和无周期性振荡成分，有研究认为它们反映了不同的神经计算和处理方面。虽然可以模拟周期性和无周期性振荡的功率谱密度贡献，但它们无法从时间序列中独立提取。这两种成分都表现出无规则的混沌活动，并在频率上可能有强烈的相互作用，因此难以明确其功能意义。在本研究中，整合我们的dPTE-雪崩分析与建模结果表明，周期性和无周期性振荡在大脑信息处理中扮演不同的角色。我们推测，周期性振荡是区域神经活动协同和信息远距离传输的理想方式，而无周期性振荡则更多地反映局部神经元的相互作用。因此，大脑在长距离信息传输方面的需求需要周期性振荡信息传输来产生皮层范围内的雪崩活动。局部神经元相互作用产生的无周期性振荡则有助于高效传播和进一步处理接收到的信息。这与最近的研究一致，即无节奏活动可以通过亚临界神经网络模拟，其中局部神经元的传输和相互作用是雪崩传播的主要驱动力。

此外，研究表明特定频率的振荡活动在皮层表面具有方向性传播，并被认为有助于长距离大脑协调。我们的研究进一步将这种方向性振荡传播与大脑网络中的方向性信息流动联系起来，这些信息流动表现为临界脑活动，即皮层范围内的神经元雪崩。因此，我们的研究不仅揭示了大脑不同频率的雪崩活动与功能性网络之间的关系，还提供了理解大脑大规模网络如何产生复杂全局脑状态及其在疾病状态下的改变的潜在机制。

尽管本研究取得了重要进展，但仍有局限性。首先，我们没有深入研究不同频率之间的相互作用，以及不同频率的雪崩是否相互作用。研究表明，交叉频率的嵌套现象在神经元信号传递中具有重要作用，这在海马体LFP和某些层的皮层LFP中已被观察到。然而，目前这种振荡的强烈嵌套现象似乎更局限于局部。因此，不同频率的IOAC梯度的解剖重叠是否是内在联系还是巧合，需要进一步研究不同频率的振荡爆发和跨频率嵌套现象在皮层范围内的关系。

其次，我们的研究主要集中在大脑的静息结构上，没有涉及任务状态。许多近期研究已经表明，静息状态下大脑的周期性和无周期性振荡波的传播对于工作记忆和运动功能的处理至关重要。此外，这种神经活动传播的异常已被证明与某些功能障碍相关的神经精神疾病有关。因此，未来的研究方向应关注在任务状态下IOAC梯度的变化，以确定其实际的功能意义；这些梯度在静息状态是否代表了静息的神经架构，这些架构在任务中被招募和加强，或者在任务条件下是否会出现独立于静息梯度的新皮层梯度。此外，将任务状态纳入研究还将有助于评估不同频率的IOAC梯度是否存在相互作用或竞争关系。

第三，我们使用的周期性和无周期性振荡模型缺乏神经元结构的关键特征，如皮层几何结构中的空间嵌入和经验结构连接的整合。因此，本研究中的建模仅作为周期性和无周期性振荡活动的概念演示。因此，我们从模型中得出的结论有限，仅能提供IOAC梯度机制的潜在见解。因此，未来的研究应更加关注将生物神经网络的更多元素整合到模型中。

最后，之前的研究已经识别出皮层范围内的功能梯度、基因表达和网络发展（Huntenberg et al. 2018；Dong et al. 2021）。进一步研究本研究中识别出的梯度与其他形式的结构或功能皮层梯度之间的关系，将有助于理解我们研究结果的生理基础。