D-青霉胺通过调控Bax/Bcl-2凋亡通路抑制硫酸铜诱导的尾状核神经元损伤的机制研究

《Biological Trace Element Research》：Biological Effects of D-Penicillamine on Copper Sulfate-Induced Possible Damage in the Caudate Nucleus: Role of Apoptotic Genes Bax, Bcl2, and Bax-Bcl2 Ratio

本研究针对硫酸铜（CuSO4）暴露引发的神经毒性问题，通过动物实验探讨D-青霉胺（D-penicillamine）对尾状核（caudate nucleus）的保护作用。研究发现，D-青霉胺能有效缓解CuSO4诱导的氧化应激（MDA↑、TAC↓）、炎症因子（IL-6、TNF-α↑）升高及细胞凋亡（Bax/Bcl-2比率↑），并改善神经元超微结构损伤。该研究为铜中毒相关神经退行性疾病的治疗提供了实验依据。

　　

铜是生物体必需的微量元素，但过量积累会通过氧化应激引发神经毒性。尾状核作为大脑中调控运动、学习与奖励的关键脑区，其神经元对铜胁迫尤为敏感。然而，目前针对特定脑区（如尾状核）的铜毒性干预策略研究尚不充分。本研究通过构建硫酸铜（CuSO₄）暴露的大鼠模型，探究D-青霉胺（D-penicillamine）能否通过螯合铜离子减轻尾状核的损伤，相关成果发表于《Biological Trace Element Research》。

研究团队采用30只成年雄性白化大鼠，分为对照组、CuSO₄处理组（0.2 mg/kg体重）及CuSO₄+D-青霉胺联合处理组（100 mg/kg体重），连续灌胃30天。主要技术包括：氧化应激指标（MDA、TAC）检测、炎症因子（IL-6、TNF-α）ELISA分析、实时荧光定量PCR（qRT-PCR）测定Bax/Bcl-2 mRNA表达，以及尾状核组织的H&E染色、甲苯胺蓝染色和透射电镜超微结构观察。

体重与脑重变化

CuSO₄暴露导致大鼠体重和脑重显著下降（p<0.05），联合D-青霉胺后基本恢复至对照组水平，表明D-青霉胺能缓解铜引起的全身性及中枢毒性。

氧化应激与炎症反应

CuSO₄组尾状核中丙二醛（MDA）显著升高，总抗氧化能力（TAC）下降，同时炎症因子IL-6和TNF-α水平明显上升（p<0.001）。

D-青霉胺干预后，MDA水平降低，TAC回升，炎症因子表达受抑制（p<0.01），提示其通过螯合铜离子减轻氧化损伤与神经炎症。

细胞凋亡调控

CuSO₄显著升高促凋亡基因Bax表达，降低抗凋亡基因Bcl-2表达，导致Bax/Bcl-2比率上升（p<0.001）。

D-青霉胺处理后，Bax/Bcl-2比率显著回调，表明其能抑制铜诱导的线粒体凋亡通路激活。

组织病理学与超微结构

光镜下CuSO₄组尾状核神经元肿胀、核固缩、胞质空泡化，伴血管扩张及炎性浸润。

电镜进一步显示核膜破损、线粒体嵴断裂及髓鞘分解。

D-青霉胺干预后神经元结构明显改善，核形态规则，细胞器数量恢复。

结论与意义

本研究首次在尾状核层面揭示D-青霉胺通过拮抗铜离子毒性，缓解氧化损伤、炎症及凋亡的多重保护机制。其不仅能恢复氧化/抗氧化平衡（MDA↓、TAC↑），抑制炎症因子（IL-6、TNF-α↓），还通过调控Bax/Bcl-2比率减少神经元凋亡，并改善超微结构病变。该研究为威尔逊病、帕金森病等铜代谢异常相关神经病变的靶向治疗提供了区域特异性证据，强调螯合剂在重金属生态暴露区域的临床应用潜力。未来需进一步探索D-青霉胺的长期神经保护效应及剂量优化策略。