铅诱导的大鼠肝细胞肝毒性：转录组网络分析揭示关键分子机制

《Biological Trace Element Research》：Lead-induced Hepatotoxicity in Rat Hepatocytes: a Transcriptomic Network Analysis Reveals Key Molecular Insights

铅污染诱导肝损伤的分子机制研究。通过整合GEO数据库数据，系统生物学分析显示10ppm Pb(NO3)2处理鼠原代肝细胞后，1047个差异基因富集于氧化应激、脂代谢等关键通路，鉴定出22个分子枢纽基因（如CYP2E1、HMGCR等），揭示铅致肝损伤的核心代谢、胆汁分泌及解毒通路机制。

　　

摘要

铅（Pb）是一种普遍存在的环境污染物，对哺乳动物肝脏具有显著的毒性作用。尽管人们广泛接触铅，但其导致肝脏损伤的精确分子机制仍不完全清楚。本研究采用系统生物学方法，通过对GEO肝脏毒性数据集的整合分析，阐明了介导铅肝毒性的关键分子网络和枢纽基因。对暴露于10 ppm Pb(NO3)₂的大鼠原代肝细胞（RPHCs）进行转录组分析后，发现了1,047个差异表达基因（DEGs），这些基因在以下方面有显著富集：(1) 氧化应激反应；(2) 肝脏发育；(3) 脂质代谢；(4) 外源性物质代谢途径。多维路径分析显示，九个核心信号级联通路参与了这一过程，包括代谢途径、PPAR信号通路、MAPK级联通路、PI3K-Akt轴、TNF通路、矿物质吸收、乙型肝炎感染、脂肪酸分解代谢、细胞周期调控和IL-17信号通路。通过蛋白质-蛋白质相互作用网络分析，我们系统地识别出22个分子枢纽基因（11个上调基因：FASN、CYP2E1、ALDH1A1、CYP3A2、HMGCR、UGT2B1、CYP2B3、UGT2A1、SORD、SQLE 和 CYP3A62；11个下调基因：CCNA2、CDK1、CCNB1、PLK1、AURKA、TOP2A、KIF11、BUB1B、NUF2、AURKB 和 EXO1），这些基因在五个关键通路中发挥作用：(i) 核心代谢过程；(ii) 胆汁分泌；(iii) 化学致癌；(iv) 类固醇激素生物合成；(v) 细胞色素P450介导的外源性物质代谢。本研究为铅的肝毒性建立了全面的分子框架，揭示了新的机制见解，并为重金属引起的肝脏损伤提供了潜在的治疗靶点。所识别的枢纽基因和通路为未来的毒理学研究和干预策略提供了宝贵的资源。