综述：计算机辅助药物发现与人工智能的融合：迈向下一代治疗技术

《Pharmaceutical Science Advances》：Convergence of Computer-Aided Drug Discovery and Artificial Intelligence: Towards Next-Generation Therapeutics

计算机辅助药物设计（CADD）通过整合AI、虚拟筛选、分子对接等技术加速药物研发，突破传统高成本低效率模式。研究涵盖化合物库构建（如ZINC、ChEMBL数据库）、蛋白结构预测（AlphaFold2）、分子对接与动态模拟，以及ADMET、QSAR等预测模型。挑战包括数据质量、模型可解释性及RNA靶点复杂性，未来需发展闭环智能系统提升研发效率。

　　随着科技的飞速发展，药物研发领域正经历着深刻的变化。传统的药物研发流程不仅耗时长、成本高，而且失败率也较高。例如，根据统计分析，每种上市药物的平均研发成本约为25.58亿美元，研发周期长达13.5年。这种模式已难以满足当前全球医疗健康需求和经济现实，因此，计算辅助药物设计（CADD）技术逐渐成为药物研发中的核心工具。CADD通过计算模拟化合物与靶点之间的相互作用，大幅提高了药物研发的效率和成功率，同时降低了实验成本和资源消耗。近年来，人工智能（AI）的快速发展进一步推动了CADD的演进，使其演变为AI驱动的药物设计（AIDD），在药物靶点识别、候选化合物筛选、药理评估和质量控制等关键环节中发挥着重要作用。

在药物设计的历史长河中，许多重要的里程碑推动了CADD的发展。1894年，埃米尔·菲舍尔（Emil Fischer）提出了“锁钥模型”，为现代分子对接（MD）和基于结构的药物设计（SBDD）奠定了理论基础。随后，保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）引入了受体概念，而科文·汉施（Corwin Hansch）则通过建立定量结构-活性关系（QSAR）模型，系统化了基于配体的设计方法。这些理论的不断完善使得CADD从辅助工具逐步演变为推动药物研发的核心技术。

随着计算能力的提升，CADD能够探索化学空间，构建庞大的化合物库，并高效预测分子的物理化学性质和生物活性。这些能力不仅提高了药物研发的效率，也减少了实验的不确定性。此外，AI的引入为药物设计带来了新的机遇。AI驱动的药物设计（AIDD）利用复杂的算法和强大的计算基础设施，对大量数据进行分析，从而显著提升了药物研发的效率。AIDD不仅缩短了药物开发的时间线，还降低了研发风险和成本，为药物发现提供了更高效的解决方案。

在构建化合物库方面，虚拟化学空间和按需化合物库成为CADD的重要组成部分。虚拟化学空间通过算法生成可能的分子结构，帮助研究人员探索庞大的分子集合。然而，化学空间的复杂性随着分子中的原子数、键类型和官能团的增加呈指数级增长，使得全面筛选变得极具挑战性。因此，研究人员倾向于构建按需化合物库，这些库根据特定的药物靶点进行设计，以提高筛选的效率和命中率。例如，Eli Lilly开发的Proximal Lilly Collection（PLC）通过自动化合成和可用的构建模块，构建了涵盖数百万种分子的虚拟库。此外，ZINC数据库通过整合大量商业化可获得的分子，为虚拟筛选提供了丰富的资源。而Clean Fragments作为ZINC的一个子集，专注于提供结构简单、溶解性好、可衍生化的分子片段，为药物设计提供了更高的灵活性和可行性。

AI技术的引入为化合物库的构建和筛选提供了新的方法。例如，DigFrag通过机器学习技术，从分子结构中提取关键子结构，并将其分解为片段，从而提高了结构多样性。这种基于AI的方法能够生成更符合目标化学特性的化合物，为AI模型的训练和应用提供了更好的数据支持。同时，MacFrag通过优化BRICS规则，实现了对分子的高效分割，提高了计算效率，并符合“Rule of Three”参数要求，即分子量小于300，氢键供体和受体分别不超过3，旋转键不超过3，CLogP值不超过3。这些方法不仅提升了化合物筛选的效率，还为药物研发提供了更精准的分子设计策略。

在药物靶点结构预测方面，传统方法如X射线晶体学、核磁共振（NMR）和冷冻电镜（cryo-EM）虽然提供了高精度的结构信息，但成本高且技术门槛大，限制了其广泛应用。为了解决这一问题，基于同源建模（HM）的方法应运而生，通过比较已知结构的相似性，预测未知靶点的结构。HM在药物研发中发挥着重要作用，它不仅能够预测蛋白质结构，还为分子对接和虚拟筛选提供了可靠的基础。近年来，深度学习技术的突破，如DeepMind的AlphaFold2，显著提升了蛋白质结构预测的精度，甚至可以达到与实验方法相当的水平。AlphaFold3的出现进一步拓展了这一技术的应用范围，能够预测蛋白质-配体复合物的结构，为药物设计提供了更全面的工具支持。

分子对接（MD）是CADD中的核心技术之一，它通过模拟分子间的相互作用，预测配体在靶点中的结合方式和亲和力。MD的准确性依赖于对蛋白质结构和配体构象的精确建模。当前，MD技术主要分为三种类型：刚性对接、半柔性对接和柔性对接。刚性对接将配体和受体视为固定结构，适用于大规模的筛选任务；半柔性对接允许配体进行有限的构象变化，同时保持受体结构的稳定性，适用于平衡速度和精度的场景；柔性对接则能够模拟受体和配体之间的动态变化，更符合生物系统的实际行为。然而，柔性对接的计算成本较高，限制了其在大规模虚拟筛选中的应用。为了解决这一问题，研究人员开发了多种MD软件和平台，如AutoDock Vina、DOCK、rDock、Schr?dinger、MOE和BIOVIA Discovery Studio。这些工具不仅提高了MD的效率，还通过多层次的筛选策略，确保了药物研发的科学性和准确性。

虚拟筛选（VS）作为药物研发的关键环节，分为基于结构的虚拟筛选（SBVS）和基于配体的虚拟筛选（LBVS）。SBVS依赖于蛋白质的三维结构，通过分子对接和分子动力学模拟（MDS）筛选潜在的活性分子。而LBVS则利用已知活性分子的结构或活性数据，通过分子相似性搜索、药效构型建模和QSAR分析，识别具有相似特性的分子。这两种方法各有优势，SBVS适用于已知靶点结构的场景，而LBVS则在缺乏结构信息时表现出色。随着AI技术的发展，基于深度学习的VS方法逐渐成为主流，例如DeepAtom和GraphscoreDTA，这些方法能够更准确地预测配体与靶点的结合亲和力，同时提高了模型的可解释性。

尽管CADD在药物研发中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，数据质量和数据可获得性是当前药物发现领域的主要瓶颈。高质量的生物活性、ADMET和蛋白质复合物数据稀缺，且实验方法和数据来源的多样性导致数据不一致，影响了机器学习模型的性能。其次，数据孤岛现象限制了数据的共享和利用，制药公司往往将研发数据视为核心竞争力，不愿公开，这导致了数据资源的碎片化。此外，对于难以成药的靶点，如RNA靶点，CADD的应用面临更大的技术障碍。RNA结构具有高度的动态性和环境依赖性，传统的蛋白质结构预测方法难以准确建模，而新兴的RNA特异性对接工具仍处于发展阶段，需进一步优化。

为了克服这些挑战，未来的发展方向将聚焦于更深入的计算整合。量子力学（QM）能够精确模拟电子特性和关键相互作用，分子动力学模拟（MDS）可以捕捉蛋白质的动态行为，而AI则能够整合多源数据，构建更贴近生物现实的预测模型。这些技术的结合将为药物设计提供更全面的分析，使得复杂靶点的药物开发成为可能。此外，构建一个完整的“智能预测-自动验证-迭代优化”闭环系统将成为未来药物研发的标准模式。这一系统将自动化高通量实验平台与计算模拟相结合，通过预设的实验流程，快速完成化合物的活性验证、毒性评估等关键步骤，并将实验数据反馈给计算模型，实现模型的持续优化。例如，机器人平台可以在短时间内完成数百种化合物的细胞活性测试，从而显著缩短从计算筛选到实验验证的周期。

在药物研发过程中，CADD的不断演进不仅提升了药物发现的效率，还为解决复杂的科学问题提供了新的思路。通过整合AI、分子动力学和量子力学等技术，研究人员能够更准确地预测化合物的活性和毒性，从而优化药物设计。同时，AI技术的引入使得药物设计更加智能化，能够处理大规模数据，挖掘潜在的药物靶点和作用机制。然而，要实现CADD的全面应用，仍需克服数据质量和可解释性等核心问题。为此，学术界、工业界和政府监管机构需要共同努力，推动基础研究、建立统一的验证标准和数据共享协议，并调整监管框架以适应AI驱动的药物发现模式。

综上所述，CADD作为药物研发的核心技术，正引领着一场深刻的变革。通过不断的技术创新和计算能力的提升，CADD能够更高效地筛选化合物，预测分子的生物活性和药代动力学特性，从而缩短药物开发周期，提高临床成功率。未来，随着AI、量子力学和分子动力学等技术的进一步融合，CADD将在药物研发中发挥更加重要的作用，为解决全球健康问题提供更有力的支持。