在结直肠癌患者中，使用载有DACHPt的生物材料纳米颗粒进行免疫调节性腹腔化疗

《Pharmacological Research》：Immunomodulatory Intraperitoneal Chemotherapy with DACHPt-Loaded Biomaterial Nanoparticles in Colorectal Carcinomatosis

本研究利用微流控技术制备了DACHPt-NPs（铂类化合物活性代谢物负载的纳米颗粒），通过靶向CD44受体增强结直肠癌腹膜转移（CRC-PC）的递送效率，显著优于游离奥沙利铂。实验显示DACHPt-NPs在体外细胞毒性（IC50=4.79 μM）和体内疗效（平均生存期29.5天）均优于传统药物，且能重塑肿瘤微环境，减少抑制性免疫细胞浸润，提升CD8+ T细胞比例。

　　近年来，随着癌症治疗研究的不断深入，新型的药物递送系统在提升治疗效果和减少副作用方面展现出巨大潜力。在治疗由结直肠癌（CRC）引发的腹膜癌（peritoneal carcinomatosis, PC）中，压力腹腔内雾化化疗（Pressurized Intraperitoneal Aerosolized Chemotherapy, PIPAC）作为一种创新的微创治疗方式，已被广泛研究。PIPAC通过将化疗药物以加压的常温雾化形式注入腹腔，能够更均匀地覆盖整个腹膜空间，同时减少药物对全身的毒性影响。然而，PIPAC治疗仍面临药物快速清除和靶向性不足的挑战，这限制了其在临床中的广泛应用。为此，研究人员尝试通过纳米技术改进药物的递送方式，以提高其在肿瘤微环境中的稳定性和特异性。

本研究中，科学家们开发了一种基于二氨基环己烷铂（DACHPt）负载的透明质酸-聚精氨酸（HA-Parg）纳米颗粒（DACHPt NPs），用于压力腹腔内治疗CRC-PC。这一新型纳米系统不仅在体外表现出优于游离奥沙利铂（oxaliplatin）的细胞毒性，而且在体内实验中也显示出显著的抗肿瘤效果。通过比较DACHPt NPs与游离药物的疗效，研究发现DACHPt NPs在延长小鼠存活时间方面具有明显优势，这可能与其在肿瘤微环境中的作用有关。

在体外实验中，DACHPt NPs对CT26小鼠结直肠癌细胞显示出更高的细胞毒性，其半数抑制浓度（IC50）为4.79 μM，而游离奥沙利铂的IC50为19.77 μM。这一结果表明，纳米颗粒能够有效提升DACHPt的抗癌活性。同时，通过流式细胞术和共聚焦显微镜的检测，研究人员发现DACHPt NPs能够通过CD44受体被肿瘤细胞特异性摄取，进一步支持了其在肿瘤微环境中的靶向性。CD44在多种实体瘤中高度表达，包括CRC，这使得DACHPt NPs能够更有效地作用于肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小。

在体内实验中，研究人员使用CT26来源的腹膜癌小鼠模型，通过PIPAC方式评估DACHPt NPs的治疗效果。结果显示，DACHPt NPs显著抑制了肿瘤生长，其治疗组的平均存活时间达到29.5天，远高于游离奥沙利铂组的22.5天。这一结果表明，DACHPt NPs不仅在抗癌效果上优于传统药物，还能够重塑免疫微环境，从而增强抗肿瘤免疫反应。具体而言，DACHPt NPs显著降低了脾脏、腹膜液和肿瘤结节中的粒细胞（granulocytes）比例，同时提高了肿瘤结节中CD8+ T淋巴细胞的比例，这可能有助于形成一个更具抗肿瘤特性的免疫环境。

为了进一步探究DACHPt NPs的作用机制，研究人员分析了其在肿瘤细胞中的DNA损伤响应。结果显示，DACHPt NPs在24小时后诱导的DNA损伤程度低于游离奥沙利铂，这表明其能够实现持续的药物释放，从而在较长时间内维持较低水平的细胞毒性，避免急性毒性反应。这种持续释放特性可能有助于维持药物在腹膜空间的稳定分布，延长其作用时间，提高治疗效果。

此外，研究还发现DACHPt NPs在体内能够显著影响免疫微环境的组成。在脾脏、腹膜液和肿瘤结节中，DACHPt NPs显著减少了粒细胞的数量，同时维持较低水平的调节性T细胞（Tregs），这可能有助于减少免疫抑制，促进抗肿瘤免疫反应。与游离奥沙利铂相比，DACHPt NPs的免疫调节作用更为显著，这可能与其靶向性和持续释放特性有关。

在研究过程中，科学家们采用了微流体技术制备DACHPt NPs，该技术能够生产出均一且稳定的纳米颗粒制剂。制备的DACHPt NPs具有约150 nm的流体力学体积和约60%的药物包封率，显示出良好的物理化学特性。通过冷冻干燥技术，研究人员确保了纳米颗粒的长期储存稳定性，并能够快速复溶，为临床应用提供了便利。

尽管DACHPt NPs表现出显著的治疗优势，但研究也指出了一些局限性。例如，所有体内实验均在雌性小鼠中进行，未考虑性别差异对治疗效果的影响。此外，为了进一步验证DACHPt NPs的临床潜力，还需要进行更深入的生物分布和药代动力学研究，特别是在长期保留和释放动力学方面的分析。同时，进一步的研究还应探讨DACHPt NPs与其他免疫治疗策略的联合应用，例如PD-1或PD-L1抑制剂，以增强其抗肿瘤免疫反应。

综上所述，DACHPt NPs作为一种新型的药物递送系统，在压力腹腔内治疗CRC-PC方面展现出巨大的潜力。其靶向性和持续释放特性不仅能够提高抗癌效果，还能够通过调节免疫微环境，促进抗肿瘤免疫反应。这一研究为未来的临床应用提供了理论基础和技术支持，有望成为治疗腹膜癌的新选择。随着进一步的研究和临床试验，DACHPt NPs可能在提高治疗效果和减少副作用方面发挥更大的作用。