来自多花蓼根的植物来源的类外泌体纳米颗粒能够跨物种传递信号，并通过调控雄激素通路相关基因（可能通过miRNA载体实现），从而促进头发生长

《Pharmacological Research》：Cross-kingdom delivery and putative gene modulation of androgen pathways by plant-derived exosome-like nanoparticles from polygoni multiflori radix promotes hair growth via miRNA cargo

本研究发现， Polygoni Multiflori Radix-derived exosome-like nanoparticles（PMENs）通过跨物种递送植物源性miRNA，抑制雄激素受体（AR）表达，激活Wnt/β-catenin通路，促进毛囊再生，并在小鼠模型中效果优于米诺地尔。

　　植物来源的类外泌体纳米颗粒（Plant-derived Exosome-like Nanoparticles, PENs）作为一种新型的生物活性物质，近年来在跨物种传递和基因调控方面的潜力逐渐受到关注。尽管传统中药研究多集中于多糖和次生代谢产物，但新兴证据表明，PENs等其他成分可能同样在中药的治疗效果中发挥重要作用。本研究聚焦于从中药“何首乌”（Polygoni Multiflori Radix）中提取的类外泌体纳米颗粒（PMENs），探讨其在促进毛发生长中的作用机制，为治疗雄激素依赖性脱发（Androgenetic Alopecia, AGA）提供新的思路。

何首乌作为一种传统中药，常用于治疗脱发和白发问题。现代研究已发现其含有的多种活性成分，如 stilbenes 和 anthraquinones，具有抗氧化、抗炎以及促进毛发生长的特性。然而，关于何首乌中其他潜在治疗成分的研究仍较为有限。本研究突破传统研究的局限，发现何首乌来源的 PMENs 可以通过跨物种的纳米载体机制，对人类细胞产生影响。这种机制可能涉及 miRNA（微小RNA）的跨物种调控，即植物来源的 miRNA 可以进入人体细胞并调节与毛发生长相关的基因表达。

研究发现，PMENs 可以通过 caveolin 和 heparan sulfate proteoglycan（HSPG）介导的内吞作用被真皮乳头细胞（Dermal Papilla Cells, DPCs）高效摄取。DPCs 是毛囊再生过程中的关键细胞，其功能受到雄激素信号通路的调控。PMENs 携带的植物 miRNA 可以直接靶向人类雄激素受体（Androgen Receptor, AR），从而抑制其表达。AR 的抑制进一步导致下游基因 DKK1 的表达下调，DKK1 是 Wnt/β-catenin 通路的重要抑制因子。通过降低 DKK1 的表达，PMENs 可以促进 Wnt/β-catenin 通路的激活，而该通路在毛囊再生过程中起着至关重要的作用。

Wnt/β-catenin 通路的激活能够增强 β-catenin 的稳定性，同时促进 GSK3β 的磷酸化。GSK3β 是该通路中的一个关键酶，其磷酸化状态会影响 β-catenin 的降解速率。当 GSK3β 被磷酸化时，其活性被抑制，从而减少 β-catenin 的降解，使其在细胞质中积累并进入细胞核，促进毛囊干细胞的增殖和分化。因此，PMENs 通过抑制 AR 的表达，同时激活 Wnt/β-catenin 通路，实现对毛发生长的双重调控。

为了进一步验证 PMENs 的生物学活性，研究者通过体外实验和体内实验进行了评估。体外实验中，PMENs 在不同浓度下均表现出对 IHFDPC-SV40 细胞的促进作用，其中在 1×10? particles/mL 浓度下，细胞增殖能力显著提升。此外，PMENs 在一定程度上不会对细胞造成毒性，这表明其具有良好的生物相容性。体内实验则采用 C57BL/6 小鼠模型，观察 PMENs 在毛发再生中的效果。实验结果显示，与传统药物米诺地尔（Minoxidil）相比，PMENs 在促进毛发生长方面表现出更强的活性。在睾酮诱导的毛发再生延迟模型中，PMENs 不仅能够加速毛发再生，还能改善皮肤色素沉着，显示出其在治疗雄激素依赖性脱发方面的潜力。

通过高通量测序技术，研究者进一步分析了 PMENs 中的 miRNA 成分，并筛选出两个关键的 miRNA：aof-miR168a 和 osa-miR164a。这两个 miRNA 被证实能够靶向 AR 基因的 3′ 非翻译区（3′UTR），并通过与特定序列的互补配对实现对其表达的抑制。miRNA 的这种调控作用不仅影响 AR 的表达水平，还进一步影响下游基因如 DKK1 的表达，从而调节 Wnt/β-catenin 通路的活性。这些 miRNA 的表达水平在 PMENs 中较高，且具有较强的热力学稳定性，表明它们在促进毛发生长过程中起着核心作用。

此外，研究还探讨了 PMENs 在细胞内的分布与运输机制。通过共聚焦显微镜观察，发现 PMENs 被细胞摄取后，部分与溶酶体共定位，这可能意味着其部分成分会被降解。然而，实验结果表明，PMENs 能够在细胞内发挥显著的生物学效应，这说明其携带的 miRNA 能够有效逃逸溶酶体，进入细胞质并发挥功能。这种逃逸可能与 PMENs 的脂质双分子层结构有关，该结构能够保护 miRNA 免受溶酶体中 RNase 的降解，从而确保其在细胞内的稳定性和功能完整性。

尽管 PMENs 在促进毛发生长方面展现出显著的潜力，但研究也指出了一些局限性。首先，PMENs 与目标基因之间的完整相互作用网络尚未完全阐明，进一步研究需要明确其对其他相关基因的调控作用以及可能的信号通路交叉。其次，PMENs 的体内代谢、长期安全性和递送效率仍需深入研究，以支持其在临床中的应用。此外，当前实验采用的是小鼠模型，尽管能够提供一定的参考价值，但其与人类 AGA 的病理机制仍存在差异。例如，小鼠模型无法完全模拟人类毛囊微型化过程，因此其在模拟人类疾病中的效用仍需谨慎看待。

从研究的角度来看，这一发现不仅拓展了传统中药的药理学研究方向，还为跨物种基因调控提供了新的理论支持。植物 miRNA 能够进入人体并调节与疾病相关的基因表达，这一现象可能并非源于植物与人类之间存在的进化沟通，而是由于分子间的序列相似性导致的偶然性调控。因此，研究者需要进一步区分这些调控是否是进化意义上的保守机制，还是仅仅是分子偶然性所导致的生物学效应。这种区分对于理解植物来源的 miRNA 在治疗中的实际应用具有重要意义。

未来的研究方向包括：深入解析 PMENs 的作用机制，利用高通量测序和蛋白质组学技术，全面揭示其与靶基因之间的相互作用网络；优化 PMENs 的递送系统，提高其在体内靶向性和生物利用度；在更接近人类病理条件的环境中评估 PMENs 的效果，如使用人源毛囊类器官或转基因动物模型。这些研究不仅有助于发现新的治疗靶点，还为开发基于 RNA 的跨物种治疗策略提供了基础。

综上所述，本研究揭示了何首乌来源的 PMENs 在促进毛发生长中的作用机制，证明其能够通过跨物种的 miRNA 传递和基因调控，影响雄激素信号通路并激活 Wnt/β-catenin 通路。这一发现不仅为传统中药提供了新的研究视角，也为开发新型的纳米药物和基因治疗策略奠定了基础。然而，要实现 PMENs 在临床中的广泛应用，还需要进一步的研究来验证其安全性和有效性，以及深入理解其作用机制。这一领域的探索，不仅有助于提高传统中药的科学性和现代化水平，也为再生医学和精准医疗提供了新的思路和方向。