Parishin A 通过调节肠道微生物群来改善肝性脑病，其机制是增强肠道 EAAT3 的活性，从而降低血液中的氨含量

《Pharmacological Research》：Parishin A reduces hepatic encephalopathy via gut microbiota increasing the activity of intestinal EAAT3 to reduce blood ammonia

肝性脑病（HE）的病理机制涉及肠道菌群与肝脑轴的交互作用。本研究发现，天麻中的天然酚酸（PA）经肠道菌群代谢为活性产物M2（帕里辛E）和M3（豆甾醇），通过上调肠道谷氨酸转运体3（EAAT3）促进谷氨酸进入门静脉循环，同时增强肝脏谷氨酰胺合成酶（GS）活性，将谷氨酸与游离氨转化为无毒的谷氨酰胺，从而降低血清和脑氨水平。此外，PA及其代谢产物通过调节肠道菌群（如增加产丁酸菌和双歧杆菌丰度），促进短链脂肪酸（SCFAs）生成，改善肠道屏障功能，减少氨和内毒素（LPS）的入血。该研究首次阐明PA通过肠道菌群介导的多重机制改善HE的药理作用，为开发基于菌群靶向的新型治疗药物提供依据。

　　### 肝性脑病的治疗新视角：Parishin A 的作用机制与肠道微生物的联系

肝性脑病（Hepatic Encephalopathy, HE）是一种与肝功能障碍密切相关的神经精神疾病，其病理特征包括中枢神经系统功能紊乱和氨代谢异常。随着研究的深入，越来越多的证据表明，肠道微生物在HE的发病机制中扮演着至关重要的角色。然而，目前针对HE的有效治疗方案仍然有限，现有药物往往伴随着明显的副作用。因此，寻找新的、安全有效的治疗手段成为医学研究的重要方向。近年来，自然药物因其来源广泛、副作用少、具有潜在的生物活性，成为治疗HE的热点。Parishin A（PA）是一种从中药“天麻”（*Gastrodia elata*）中提取的天然酚类化合物，具有显著的神经保护作用，并且正在进行临床II期试验。本文首次揭示了PA通过肠道微生物介导的机制，在改善HE方面展现出良好的治疗潜力。

#### PA 的药理作用机制

PA通过一系列复杂的机制发挥作用。首先，它被肠道微生物特异性代谢为三种代谢产物：M1（1,2-二-O-[4-(β-D-葡萄糖基)苯基]柠檬酸）、M2（1-O-[4-(β-D-葡萄糖基)苯基]柠檬酸）和M3（4-(β-D-葡萄糖基)苯基醇）。其中，M2和M3表现出明显的药理活性。这些代谢产物通过促进肠道来源的谷氨酸（Glu）的生成，并通过上调兴奋性氨基酸转运蛋白3（EAAT3）来加速其进入门静脉循环，从而促进肝脏对Glu的摄取。随后，PA增强了肝脏中的谷氨酰胺合成酶（GS）活性，该酶可将自由氨转化为谷氨酰胺（Gln），从而降低血氨水平。此外，PA及其代谢产物通过促进有益短链脂肪酸（SCFAs）的产生，改善肠道屏障功能，间接减少由肠道细菌产生的氨和脂多糖（LPS）进入循环系统，从而进一步降低血氨水平。最终，氨通过血脑屏障进入大脑的过程被限制，从而减轻HE的症状。

#### 肠道微生物在HE中的作用

HE的病理机制与肠道、肝脏和大脑之间的相互作用密切相关，这一关系被称为“肠道-肝脏-大脑轴”（Gut-Liver-Brain Axis）。在HE的发病过程中，肠道微生物的失衡可能导致肠道屏障功能受损，使氨和其他有害物质更容易进入血液并影响大脑功能。本研究通过口服抗生素干预，发现PA对HE的治疗效果显著降低，这表明其药理作用与肠道微生物密切相关。进一步的粪菌移植（FMT）实验也证实了这一点，PA与FMT治疗均能有效改善HE的病理特征，包括脑功能障碍和肝脏损伤。这些结果表明，肠道微生物在PA发挥药理作用中起到了关键作用。

#### PA 的代谢过程

为了进一步探究PA的代谢过程，研究者通过体外培养和LC-MS/MS分析，发现PA在肠道微生物的作用下迅速被代谢为M1、M2和M3。其中，M1作为中间代谢产物，其浓度在0-30分钟内逐渐上升，随后迅速下降，说明其可能仅作为代谢过程中的一个过渡产物。M2和M3则表现出更稳定的代谢趋势，M2的浓度在0-8小时内持续上升并达到平台期，而M3则在0-1小时后迅速增加，随后趋于稳定。这些代谢产物在体外实验中表现出促进谷氨酸生成和减少氨水平的作用，从而进一步支持了PA通过肠道微生物代谢减轻HE的理论基础。

#### PA 对肠道微生物组成的影响

PA不仅能够被肠道微生物代谢，还能够调节肠道微生物的组成。通过16S rRNA基因测序分析，研究发现PA能够显著增加一些有益菌群的丰度，如*Clostridium butyricum*和*Bifidobacterium longum*。这些菌群在促进肠道来源的谷氨酸生成和减少氨水平方面具有重要作用。同时，PA还能减少一些有害菌群的丰度，如*Ruminococcaceae_bacterium*、*Bilophila*和*Pseudomonas_stutzeri*。这些菌群在HE的进展中可能起到促进氨生成的作用，因此它们的减少有助于缓解HE的病理过程。

#### PA 与肠道微生物的协同作用

研究还发现，*Clostridium butyricum*和*Bifidobacterium longum*的共定植在改善HE方面具有显著效果。这两种菌群不仅能够促进肠道来源的谷氨酸生成，还能通过上调EAAT3和GS的表达，减少血氨水平。此外，它们还能促进有益SCFAs的产生，从而改善肠道屏障功能，减少有害物质的进入。这些结果进一步表明，PA的药理作用不仅依赖于其自身的活性，还与肠道微生物的调节密切相关。

#### PA 在改善肠道屏障中的作用

肠道屏障功能的破坏是HE发生的重要因素之一。PA及其代谢产物通过促进SCFAs的生成，特别是丙酸和丁酸，有助于维持肠道屏障的完整性。这些SCFAs不仅能够调节肠道微环境，还能通过影响肠道上皮细胞的功能，减少有害物质的渗透。同时，研究发现PA能够显著提升ZO-1、Occludin和Claudin-5等肠道屏障相关蛋白的表达，进一步支持其在改善肠道屏障中的作用。

#### PA 的临床潜力与未来研究方向

尽管PA的临床试验仍处于II期阶段，但其通过肠道微生物介导的机制改善HE的潜力已经得到了初步验证。与目前的治疗药物相比，PA不仅能够有效降低血氨水平，还能改善肠道微生物组成和屏障功能，具有更广泛的药理作用。然而，PA的口服生物利用度较低，这可能限制其临床应用。因此，未来的研究需要进一步探索如何提高PA的生物利用度，以及如何在不同个体中稳定其代谢产物M2和M3的生成。此外，还需要进一步验证PA及其代谢产物是否能够通过直接作用于肠道上皮细胞和肝细胞，或者通过调节肠道免疫细胞、迷走神经信号等间接途径发挥药理作用。

#### 总结

本文首次揭示了PA在改善HE方面的显著疗效及其通过肠道微生物介导的机制。PA不仅能够被肠道微生物特异性代谢为具有活性的M2和M3，还能通过调节肠道微生物组成和改善肠道屏障功能，减少氨的生成和进入循环系统，从而降低血氨水平并减轻HE症状。这些发现不仅拓展了自然药物在HE治疗中的研究视野，也为开发新的基于肠道微生物的药物提供了理论依据和实践基础。未来的研究应进一步探讨PA的代谢机制及其在不同个体中的应用潜力，以期为HE的治疗提供更加个性化和有效的解决方案。