综述：HFpEF（慢性心力衰竭伴射血分数保留）中的糖代谢相关心脏功能障碍：多组学研究的启示

《Pharmacological Research》：Glycometabolic cardiac dysfunction in HFpEF: Lessons from multi-omics studies

代谢不灵活性与多组学分析在HFpEF研究中的应用及靶向治疗策略

　　### 心脏功能保持型心力衰竭的代谢变化与多组学研究

心脏功能保持型心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF）是一种复杂的临床综合征，其特征包括心室舒张功能障碍（Diastolic Dysfunction, DD）、正常的左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction, EF）以及多种心肌结构、功能和代谢异常。HFpEF的发展涉及心肌组织中复杂的生化变化，而心肌代谢灵活性的丧失，作为不健康心肌的一个标志，可能在疾病的进展中起到关键作用。然而，目前对于心肌代谢变化如何影响HFpEF的发展及其与临床表现多样性之间的关系仍不清楚。HFpEF的异质性特征使得研究和管理面临挑战，强调了深入理解其病理生理机制以及更精确区分其表型的迫切需求。

随着人工智能（Artificial Intelligence, AI）和机器学习（Machine Learning, ML）的兴起，多组学研究为HFpEF的研究提供了新的视角。多组学方法具有揭示HFpEF代谢变化和表型的潜力，这些变化过去难以通过传统手段获取。通过识别非传统的生物标志物，多组学研究不仅能够突破基本临床和人口统计学标准的限制，还为特定患者群体的靶向治疗提供了启发。本文旨在探讨当前对心肌代谢变化和代谢灵活性如何影响HFpEF病理机制的理解，并通过最新的多组学研究，识别HFpEF的组学特征，从而为诊断、表型识别、风险分层和个体化治疗提供新的生物标志物。

### HFpEF的代谢灵活性与病理生理机制

代谢灵活性是指心脏根据不同的能量需求和氧气供应情况，调整其代谢途径的能力。心肌代谢涉及复杂的生化途径，依赖于多种底物，以满足其高耗氧需求。心肌细胞能够根据底物的可用性和氧气水平，高效利用不同底物，以维持正常和病理条件下的能量生成。在正常情况下，大约95%的ATP通过线粒体氧化磷酸化产生，而其余5%则由无氧糖酵解提供。这一代谢机制确保了心脏在不同生理和病理条件下能够维持稳定的能量供应。

脂肪酸（Fatty Acids, FAs）是心肌的主要能量来源，但由于细胞内储存有限，必须持续从血液中摄取。脂肪酸通过与血浆白蛋白或脂蛋白结合后，进入心肌细胞，通过β-氧化提供中间产物给三羧酸循环（Tricarboxylic Acid Cycle, TCA Cycle）和氧化磷酸化。尽管脂肪酸每分子能产生更多的ATP，但其耗氧量也更高，因此在低氧条件下，如缺血时，葡萄糖成为更优的燃料，通过无氧糖酵解和线粒体氧化乳酸生成ATP。此外，在剧烈运动或应激条件下，乳酸在血液中的浓度升高，成为重要的能量底物。乳酸通过乳酸脱氢酶转化为丙酮酸后，可进入线粒体，参与氧化代谢。在长期禁食或病理状态如心力衰竭（Heart Failure, HF）中，酮体，尤其是β-羟基丁酸（βOHB），作为心脏的有效替代能量来源，能够满足氧气需求并支持TCA循环。支链氨基酸（Branched-Chain Amino Acids, BCAAs）则在细胞质和线粒体中通过转氨基和氧化脱羧作用，为TCA循环提供中间产物，从而支持心肌收缩功能。

代谢灵活性的丧失可能导致多种心血管疾病，包括各种类型的心力衰竭和缺血性心脏病。在HFpEF中，代谢灵活性的减少可能与线粒体功能障碍和代谢适应性变化密切相关。线粒体功能障碍不仅影响氧化磷酸化能力，还导致线粒体结构的紊乱，如嵴结构的改变、细胞器大小的变异和线粒体密度的降低。这些结构变化伴随明显的功能障碍，包括ATP生成的减少和氧化应激的增加。线粒体功能障碍进一步导致反应性氧物种（Reactive Oxygen Species, ROS）的过量生成，特别是在电子传递链（Electron Transport Chain, ETC）的复合物I和III中。ROS的积累可能引发蛋白质、脂质和DNA的氧化损伤，从而加重线粒体功能障碍并促进病理性的组织重塑。

此外，HFpEF的多种合并症，如高血压、代谢综合征、肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肺动脉高压、房颤、缺血性心脏病、瓣膜病、贫血、肌少症和慢性阻塞性肺病，可能共同影响心肌的代谢灵活性。这些合并症不仅导致心脏结构的改变，如心肌纤维化、心肌细胞肥大和微血管稀疏，还可能影响心肌细胞内钙离子的处理，从而影响舒张功能。心肌细胞在舒张期需要迅速将钙离子重新摄入肌浆网，这一过程依赖于肌浆网钙-ATP酶泵（Sarcoplasmic Reticulum Calcium-ATPase, SERCA2a）和钠-钙交换器（Na+/Ca2+ exchanger）。在HFpEF中，SERCA2a的活性可能受到能量供应的限制，导致钙离子回收效率降低，进而影响心肌丝的放松。此外，合并症还可能通过改变磷脂酰肌醇（Phospholamban）的磷酸化水平，影响SERCA2a对钙离子的亲和力。

### 多组学研究在HFpEF中的应用

多组学研究为理解HFpEF的代谢变化及其表型提供了重要的工具。通过整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学和宏基因组学等多种数据类型，研究人员能够更全面地揭示HFpEF的复杂病理生理机制。目前，HFpEF的多组学研究已取得一定进展，但仍面临诸多挑战。这些挑战包括非标准化的方法、不完整的数据库、缺乏健康对照组以及从动物模型到临床应用的转化困难。此外，技术上的限制，如批次效应和平台差异，可能影响研究结果的一致性和可靠性。

在HFpEF的研究中，多组学技术已被用于识别与疾病相关的代谢标志物和生物标志物。例如，Wegermann等人在非酒精性脂肪肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）和HFpEF患者的血清代谢组学研究中发现，73.6%的53种代谢物与HFpEF相关，其中脂质代谢物占大多数，表明脂质代谢可能在HFpEF与NAFLD之间存在联系。Culler等人在MESA队列中分析了老年非HF患者的代谢物与NT-proBNP水平之间的关系，发现某些代谢物如肌醇（Myo-inositol）和2-脱氧葡萄糖与较高的NT-proBNP水平相关，而其他代谢物如乙醛酸（acetone）则与较低的NT-proBNP水平相关。这些研究结果不仅揭示了代谢物与心脏功能之间的关联，还为HFpEF的诊断和预后评估提供了新的视角。

Murashige等人在HF患者与健康对照组（Healthy Controls, HC）之间的血浆代谢组学研究中发现，HF患者的心脏主要依赖脂肪酸氧化，而葡萄糖利用显著减少，同时酮体和乳酸的生成增加，这表明代谢物的重新编程可能在HF的发展中起关键作用。Abudurexiti等人在HFpEF患者与健康对照组的比较研究中，发现心肌细胞中氨基酸代谢的增加，尤其是氮代谢相关产物的释放，可能反映了蛋白质降解和代谢重塑的增加。这些研究结果为HFpEF的代谢机制提供了新的证据，并提示代谢物可能在疾病的诊断和治疗中发挥重要作用。

此外，多组学研究还揭示了HFpEF与HFrEF（Heart Failure with Reduced Ejection Fraction）之间的差异。例如，Liu等人在ARIC研究中发现，HFpEF患者的血清代谢物与左心室质量指数（LV mass index）和血压（BP）之间存在显著的负相关，而某些代谢物如肌醇（Myo-inositol）与较高的NT-proBNP水平相关。这些研究结果不仅有助于区分HFpEF和HFrEF，还为个体化治疗策略提供了潜在的靶点。

### HFpEF的治疗策略与代谢调控

针对HFpEF的代谢调控成为未来治疗策略的重要方向。通过调整能量底物的利用、改善线粒体功能和减少氧化应激，可以恢复心肌的代谢灵活性。例如，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, SGLT2i）在HFpEF治疗中显示出一定的潜力。这些药物最初用于2型糖尿病的血糖控制，但近年来被发现对非糖尿病患者的HFpEF也具有心血管益处。SGLT2i通过轻度诱导酮体生成，促进能量底物向酮体的转变，从而减少ATP生成所需的氧气消耗，并支持线粒体功能。尽管在HFpEF患者中，SGLT2i对酮体水平的影响尚存争议，但它们在改善患者症状、提高运动耐力和减少住院率方面表现出显著效果。

GLP-1受体激动剂（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RAs）也在HFpEF治疗中展现出潜力。这些药物通过改善葡萄糖利用、促进脂肪酸氧化和维持线粒体功能，有助于缓解HFpEF的代谢异常。此外，GLP-1RAs可能通过减少内脏脂肪组织相关的炎症信号，间接改善心肌功能。在实验模型中，GLP-1RAs已被证明能够改善心肌细胞的代谢效率，同时减少炎症和氧化应激。这些药物在临床试验中表现出改善HFpEF患者症状和生活质量的潜力，尽管需要进一步研究其对心脏结构和长期临床结果的影响。

### 多组学与人工智能的未来展望

多组学研究与人工智能的结合为HFpEF的精准医学提供了新的机遇。通过整合表型数据和多组学数据，机器学习和深度学习算法能够识别复杂的病理生理机制，并提高疾病风险预测的准确性。这些技术不仅能够揭示HFpEF的多维特征，还能在治疗过程中实时监测患者反应，从而优化治疗方案。然而，多组学与人工智能的应用仍面临诸多挑战，包括数据的高维度和异质性、标准化方法的缺乏以及数据整合过程中的偏差。

此外，人工智能技术在临床转化过程中需要多学科合作。多组学数据的解读需要结合临床知识、生物信息学和统计学方法，以确保其在实际应用中的有效性和可靠性。同时，伦理问题也不容忽视，包括数据收集的公平性、隐私保护以及算法的透明性。未来，随着技术的进步和研究方法的标准化，多组学与人工智能的结合有望为HFpEF的早期诊断、个性化治疗和无效治疗的及时调整提供重要支持。

### 结论

HFpEF的复杂病理生理机制与其代谢变化密切相关，尤其是线粒体功能障碍和代谢灵活性的丧失。多组学研究为揭示这些机制提供了新的视角，并有助于发现新的生物标志物和治疗靶点。尽管目前的研究仍处于初步阶段，但其对HFpEF的诊断、表型识别和风险分层具有重要意义。同时，人工智能和机器学习技术的引入为HFpEF的精准医学提供了新的可能性，尽管在实际应用中仍需克服数据标准化、转化研究和伦理挑战。未来的研究需要进一步验证这些方法的临床适用性，并推动其在HFpEF管理中的广泛应用。通过多组学与人工智能的结合，我们有望实现更精准、更有效的HFpEF治疗策略，从而改善患者的生活质量和预后。